《新英格兰杂志》：Fidanacogene Elaparvovec 基因疗法治疗B型血友病的临床研究

B型血友病是一种遗传性出血性疾病，由于凝血因子IX（Factor IX, FIX）缺乏或功能异常导致。传统的治疗方法主要是定期注射重组因子IX或血浆衍生因子IX，以预防或控制出血。然而，这些方法需要频繁注射，且长期使用可能导致免疫反应和成本高昂。近年来，基因疗法作为一种潜在的根治性治疗手段引起了广泛关注。Fidanacogene elaparvovec是一种基于腺相关病毒（AAV）载体的基因疗法，含有高活性的人类因子IX变体（FIX-R338L/FIX-Padua），在早期的1-2a期研究中显示出良好的疗效和安全性。为了进一步验证其疗效与安全性，研究团队开展了一项3期开放标签研究。

此次研究为一项多中心、单臂、开放标签的3期临床试验，旨在评估fidanacogene elaparvovec在成年B型血友病患者中的安全性和有效性。研究对象为年龄在18至65岁之间、因子IX水平不超过2%且至少接受过6个月预防性因子IX浓缩物治疗的男性患者。主要终点是在接受基因治疗后的第12周至第15个月期间的年化出血率（包括已处理和未处理的出血事件），并与预防性治疗前的基线数据进行非劣效性测试。此外，还对其他疗效终点和安全性进行了评估。

研究共有316名男性参加了筛选，其中204人（64.6%）不符合条件；188人（59.5%）因存在抗AAV中和抗体而被排除在外。最终，45名符合条件的参与者接受了剂量为5×10^11个载体基因组拷贝/千克体重的fidanacogene elaparvovec治疗，其中44名完成了至少15个月的随访。

结果显示，所有出血事件的年化出血率从基线时的4.42次（95%置信区间[CI]：1.80至7.05）显著下降至治疗后的1.28次（95% CI：0.57至1.98），减少了71%，差异为-3.15次（95% CI：-5.46至-0.83；P=0.008）。这一结果不仅证明了非劣效性，还显示了治疗的优越性。在15个月时，通过SynthASil测定法测得的平均因子IX活性为26.9%（中位数为22.9%，范围从1.9%到119.0%）。共有28名参与者（62%）因氨基转移酶水平升高或因子IX水平降低（或两者兼有）而接受了糖皮质激素治疗，开始时间介于11至123天之间。整个研究过程中未观察到输注相关的严重不良事件、血栓事件、因子IX抑制剂的产生或恶性肿瘤的发生。

Fidanacogene elaparvovec在治疗B型血友病方面优于预防性治疗，可显著减少出血事件并维持稳定的因子IX表达。这项研究为B型血友病的基因治疗提供了有力的支持，有望改变这一疾病的治疗格局。 

参考文献：

Adam, Cuker,Kaan, Kavakli,Laurent, Frenzel et al. Gene Therapy with Fidanacogene Elaparvovec in Adults with Hemophilia B.[J] .N Engl J Med, 2024, 391: 0.