Nat Mat：厉害了！科学家发明心肌修复「创可贴」，有望用微创术解决心梗后心肌坏死大难题
2017-08-21 王鑫英 奇点网
近日，加拿大多伦多大学科学家在心脏修复领域取得了重大突破。他们开发出了类似创可贴药芯大小的心肌细胞组织贴片，尺寸为1cm×1cm×0.1mm，可以用来修复因心肌梗死导致的心肌损伤。
近日，加拿大多伦多大学科学家在心脏修复领域取得了重大突破。他们开发出了类似创可贴药芯大小的心肌细胞组织贴片，尺寸为1cm×1cm×0.1mm，可以用来修复因心肌梗死导致的心肌损伤。
左图是没有被修复的小鼠心脏横切图，可以明显看到心室放大，右侧心肌壁非常薄（心衰）
右图是修复后的小鼠心脏横切图，心脏容积小，心脏壁厚实（有力量）
更厉害的是，给受损心脏贴上这个「创可贴」不需要做开胸手术，只需要一个孔径为1mm的管道，即可将这个贴片轻易贴到受损心肌的表面。
心肌组织贴片轻易通过口径为1mm的管道，且穿过后能充分展开
这意味着这是一个微创手术，这可是传统心肌梗死治疗方法不可想象的。将来一旦被用到人身上，患者可能就不用开胸，只需微创手术，就能修复受损的心脏啦！这将大大缩短创伤愈合的时间、减少患者的痛苦！
作者畅想的心肌受损治疗过程：在患者的胸腔插入一根细细的管道，对准心肌受损的部位，将心肌组织贴片注入即可
这项研究成果由加拿大多伦多大学生物医学工程学教授Milica Radisic团队完成。相关的研究成果刊登在顶级期刊《自然材料》上[1]。
Milica Radisic教授
因冠状动脉急性、持续性缺血缺氧所引起的心肌细胞坏死，即心肌梗死，是临床上常见的危急重症，可并发心律失常、休克或心力衰竭，常常危及生命。该病在欧美国家最为常见，随着社会老龄化、生活节奏的加快，心肌梗死也成为我国人民的重大疾病负担。据统计，2014年，我国心肌梗死死亡率城市为55.32/10万，农村为68.6/10万[2]。
在发生心肌梗死后，即使患者被抢救回来，大量心肌细胞的死亡会使心脏上出现“疤痕”，还会让左心室扩大，射血分数降低（代表心脏的收缩能力，值越高，心脏的收缩能力越强），最终导致心脏功能受损。我们的心脏不仅不能自我修复，而且更糟糕的是，死亡的心肌组织会“牵连”周围的肌肉，使得“疤痕”慢慢扩大。由于心脏壁局部变薄，在血流动力学改变的情况下，容易发生室壁瘤和心脏破裂，这无疑给患者埋下了巨大的安全隐患。
如何修复受损的心脏成为许多科学家们的研究重点，相信你也看过不少关于心脏“补丁”的报道。
上图，心肌组织贴片「蜷缩」在口径1mm的试管里
下图，从试管里释放出来的心肌组织贴片
但是，想要利用这些工程化组织去修复心脏，通常需要采取开胸的心内直视手术。Radisic教授认为，这对于心肌梗死的患者来说，手术的风险通常要比可能的益处大。因此，如何突破这个技术障碍，成为她的团队关注的热点。
Radisic团队由一群跨学科的专家组成，他们在使用聚合物支架培育逼真的3D人体组织方面颇有成就。这次的可注入式组织贴片，就建立在之前的工作基础之上。
其中比较重要的研究工作是由华人科学家Boyang Zhang等人于2015年完成的。当时，他同此次研究的第一作者Miles Montgomery一起，开发出了一种由2D网格支架，这种网格支架由POMAC聚合物组成，可在数月内降解。他们将心肌细胞置于这种支架上，给予电流刺激后，心肌细胞收缩，致使支架弯曲[3]。
Miles Montgomery（左）和Boyang Zhang（右）
虽然，他们可以用这种2D网格支架构建多达三层的人工组织，但是毕竟能够发挥正常生理功能，还需要考虑人工组织的3D结构。在Zhang和Montgomery的共同努力下，他们又发明了名为AngioChip的3D芯片。
这是一个完整的三维结构芯片，由一系列薄层构成，其内部通道完整，可以让细胞附着生长。他们利用这种芯片，构建了心脏仿真模型。相关的研究结果，同样刊登在了2016年的《自然材料》上[4]。
跳动的仿真心脏
然而，利用这两款支架开发的人工心脏组织只是用于药物研发的测评。利用人工培育的组织修复损伤器官，才是Radisic团队的最终目标。在Montgomery的不懈努力下，经过无数次的失败，他花了将近3年的时间，终于开发出了这款注入式而非植入式的心脏贴片！
这款支架，依然采用POMAC聚合物为材料，与他们之前开发的两款心脏支架不同的是，由于它的网状结构特征，它能够“记住”自己的形状，在经过1mm的移液管口压缩后，依然能恢复到原来的形状。
研究人员首先将大鼠的心肌细胞，在这种支架上培养7天，让心肌细胞具有收缩能力。为了便于观察，他们让心肌细胞发出绿色荧光，让支架发出红色荧光。在体外研究中发现，经过1mm移液管压缩再伸展的贴片心肌细胞，与压缩前的心肌细胞相比，其数量和活性不受影响。
注射前（左）、注射后（右），心肌细胞数量和活性不受影响
接下来，研究人员分别采用微创的注入式和大创口的植入式两种方式，将心肌贴片转移到大鼠的皮下，比较了两种移植方式对贴片的影响以及大鼠对贴片的宿主反应。
经CT扫描发现，大鼠体内的注入的心肌贴片体积比植入的体积小30%，这可能是由于贴片自发展开不完全造成的。在移植贴片7天后，两种移植方式中，血管内皮细胞及平滑肌细胞水平相当，与促进愈合和利于植入物生存相关的巨噬细胞（M2）水平也相当，而注入的贴片心肌细胞量相对更高！
四张图依次表示心肌细胞、内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞；黑色为注入式，白色为植入式
紧接着，研究人员采用一种针对大鼠来说微创的方式，将心肌贴片注入到心肌梗塞模型大鼠中，并对大鼠的心脏功能恢复进行了评估。
他们发现，在注入贴片的第3周，与不接受贴片的大鼠相比，注入贴片的大鼠左心室射血分数明显提高了。在第5周，注入贴片的大鼠心脏收缩压更高、左心室容积更小。第6周，将大鼠的心脏取出，进行更直观的形态学检测发现，注入贴片的大鼠心脏壁的厚度增加、心肌损伤扩张更小。这都表明贴片修复了大鼠的部分心脏功能！
上图，没有修复的小鼠心脏横切图
下图，修复后的小鼠心脏横切图
为了验证这个微创植入贴片的手术能否在大型哺乳动物身上完成，研究人员决定在心脏体积跟人类差不多的猪身上试一试。他们给人多能干细胞来源的组织贴片加上翅膀（形状跟创可贴差不多，详见下方视频），这样操作起来更方便。通过特制的胸腔镜设备，并采用一种纤维蛋白胶粘合贴片，成功将贴片注入到了跳动的猪心脏上！并且这些接受手术的猪并没有出现心律失常、出血、气胸等并发症！
惊喜的同时，我们必须看到，这种材料能进行临床试验之前，还有很长的路要走。
Radisic团队正在与其他研究人员进行合作，以评估贴片的长期稳定性以及这种心脏功能的改善是否可以维持。他们还申请了发明专利，也探索在其他器官（如肝脏）中使用贴片。
Radisic教授表示：“虽然这种补丁不能使心脏完全恢复健康，但如果可以在人类中完成，将大大提高患者的生活质量！”
我们期待这种组织贴片技术尽快完善，早日应用于临床，给患者带来实际的用处！
原始出处：
[1]Miles Montgomery,Samad Ahadian,Locke Davenport Huyer,et al.Flexible shape-memory scaffold for minimally invasive delivery of functional tissues.doi:10.1038/nmat4956
[2] 陈伟伟，高润霖，刘力生,等. 血管病报告2015》概要&rsv_bp=0&tn=SE_baiduxueshu_c1gjeupa&rsv_spt=3&ie=utf-8&f=8&rsv_sug2=1&sc_f_para=sc_tasktype%3D%7BfirstSimpleSearch%7D&rsv_n=2">《中国心血管病报告2015》概要. 中国循环杂志, 2016, 31: 624-632.
[3] Zhang B, Montgomery M, Davenport-Huyer L, et al. Platform technology for scalable assembly of instantaneously functional mosaic tissues[J]. Science advances, 2015, 1(7): e1500423.
[4] Zhang B, Montgomery M, Chamberlain M D, et al. Biodegradable scaffold with built-in vasculature for organ-on-a-chip engineering and direct surgical anastomosis[J]. Nature materials, 2016, 15(6): 669.
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