盘点：近期结直肠癌重要研究成果一览
2016-09-19 MedSci MedSci原创
近期结直肠癌研究领域的大量基础和临床研究，从不同方向、不同角度对结直肠癌及其并发症的临床诊治进行了深入研究，为结直肠癌的临床管理寻找最新方向。本文梅斯医学小编就近期结直肠癌领域重要研究成果进行回顾。【1】Lancet Oncol：RAS野生型结直肠癌：FOLFIRI+西妥昔 vs FOLFIRI+贝伐珠(FIRE-3)FIRE-3试验对KRAS外显子2野生型转移性结直肠癌患者的两种治疗方案进行
近期结直肠癌研究领域的大量基础和临床研究，从不同方向、不同角度对结直肠癌及其并发症的临床诊治进行了深入研究，为结直肠癌的临床管理寻找最新方向。本文梅斯医学小编就近期结直肠癌领域重要研究成果进行回顾。
【1】Lancet Oncol：RAS野生型结直肠癌：FOLFIRI+西妥昔 vs FOLFIRI+贝伐珠(FIRE-3)
FIRE-3试验对KRAS外显子2野生型转移性结直肠癌患者的两种治疗方案进行了比较：一线FOLFIRI（5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、依立替康）+西妥昔单抗 vs FOLFIRI+贝伐珠单抗；对其他RAS基因（KRAS和NRAS基因外显子2-4）野生型癌症患者的数据也进行了探索性分析。此次研究者对FIRE-3研究中RAS（KRAS/NRAS，外显子2-4）野生型亚组进行疗效分析；此外，对肿瘤动力学新指标进行了探讨。
最终RAS野生型亚组患者(n=400)中，FOLFIRI+西妥昔组和FOLFIRI+贝伐珠组患者的中位总生存分别为33.1个月[95% CI 24.5–39.4]和25.0个月[23.0–28.1]（HR 0.70 [0.54–0.90]; p=0.0059）；明显FOLFIRI+西妥昔组更好；不过研究者评估的客观缓解率和无进展生存在两组中相似。
CT扫描评估患者(n=330)显示：FOLFIRI+西妥昔组 vs FOLFIRI+贝伐珠组，客观缓解率更高(113/157, 72.0% [95% CI 64.3–78.8] vs 97/173, 56.1% [48.3–63.6]; p=0.0029)、早期肿瘤退缩率更高(107/157, 68.2% [60.3–75.4] vs 85/173, 49.1% [41.5–56.8]; p=0.0005)、中位缓解深度更佳(–48.9% [–54.3 to −42.0] vs −32.3% [–38.2 to −29.2]; p<0.0001)。 持续缓解率和治疗至缓解时间并无差异。
结论：该分析提供了新框架，连接缓解指标和总生存；优于缓解相关指标如早期肿瘤退缩、缓解深度等。分析结果显示，FOLFIRI+西妥昔单抗组患者的总生存好于FOLFIRI+贝伐珠单抗组。（文章详见--Lancet Oncol：RAS野生型结直肠癌：FOLFIRI+西妥昔 vs FOLFIRI+贝伐珠(FIRE-3)）
【2】肿瘤浸润淋巴细胞+克罗恩病样淋巴反应：结直肠癌预后双雄
结直肠癌中，微卫星不稳定（MSI）与肿瘤免疫浸润可能与患者的预后密切相关。而MSI-H型肿瘤与微卫星稳定（MSS）及低度不稳定（MSI-L）之间存在一定的组织学差异，且MSI-H患者预后相对MSS和MSI-L较好。
这种预后优势可能在一定程度上与淋巴细胞浸润有关，有研究发现，MSI-H的肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-Infiltrating Lymphocytes, TIL）出现频率远高于MSS（21% vs 3%）。从MSI的发生机制来看，由于DNA错配修复系统（MMR）缺陷，导致基因突变率增加、基因组稳定性变差，可能会引起更多的肿瘤相关免疫抗原出现，刺激免疫系统杀伤肿瘤细胞。
此外，结直肠癌MSI-H肿瘤组织中也常见克罗恩病样淋巴反应（Crohn’s-Like Lymphoid Reaction, CLR），即瘤周淋巴细胞大量聚集。
近期，J Natl Cancer Inst发表了一项人群基础的病例对照研究，分析了TIL和CLR作为结直肠癌预后指标的作用。（文章详见--肿瘤浸润淋巴细胞+克罗恩病样淋巴反应：结直肠癌预后双雄）
【3】Immunity：重磅！视黄酸抑制结直肠癌产生
在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学医学院的研究人员发现作为体内由维生素A产生的一种化合物，视黄酸在抑制小鼠和人类患上结直肠癌中发挥着至关重要的作用。相关研究结果于2016年8月30日在线发表在Immunity期刊上，论文标题为“Normalizing Microbiota-Induced Retinoic Acid Deficiency Stimulates Protective CD8+ T Cell-Mediated Immunity in Colorectal Cancer”。
研究人员发现患有这种癌症的小鼠在它们的肠道中含有低于正常水平的视黄酸。再者，肠道组织表达高水平的降解视黄酸的蛋白的结直肠癌病人往往要比他们的同行表现得更差。
这项研究是首次揭示出视黄酸水平、免疫相关炎症和肠道微生物之间存在复杂的相互作用。它可能提示着新的方法来阻止或治疗结直肠癌病人。（文章详见--Immunity：重磅！视黄酸抑制结直肠癌产生）
【4】Gastroenterology：溃疡性结肠炎相关结直肠癌监测该用随机活检还是针对性活检？
随机活检被推荐用于溃疡性结肠炎(UC)相关的结直肠癌的监测。然而，有针对性的活检可能是更有效的。我们进行了一项随机对照试验，对UC患者针对性的或随机活检的瘤样检出率进行了比较。
研究纳入了246名UC病程≥7年的患者，来自日本的52个机构（2008年10月1日至2010年12月31日）。患者被随机分配到随机组（除了有针对性的活组织切片检查外，每10厘米收集活检标本, n=122）或针对目标组（从可疑瘤位置收集活组织切片检查,n=124）。主要终点是单一结肠镜检查中发现的肿瘤性病变的数量。对组间肿瘤性病变平均数的比例和差异进行评估。我们还进行了组间非劣效性评估作为探索性的研究；肿瘤性病变平均数的比率非劣性的边缘值为0.65 (=0.13/0.20)。
每结肠镜检查发现含有肿瘤组织的活组织切片检查平均数在目标组和随机组分别为0.211 (24/114)和0.168 (18/107)(比例为 1.251; 95% CI = 0.679 to 2.306)。下限值高于非劣性边缘值0.65。目标组和随机组患者中分别有11.4%和9.3%的患者检出肿瘤(P=.617)。随机组的活检样本数量更多(34.8 vs 3.1 ， P<.001),总检查时间更长(41.7 vs 26.6分钟, P<.001)。在随机组中，随机活检发现肿瘤组织的标本来自于既往或现在存在炎症的区域。
随机对照试验结果表明，针对性和随机活检检测肿瘤的比例相似。然而，有针对性的活检似乎是一个更具成本效益的方法。（文章详见--Gastroenterology：溃疡性结肠炎相关结直肠癌监测该用随机活检还是针对性活检？）
【5】Nat Commun：新型WNT抑制剂有望清除癌症干细胞用于结直肠癌治疗
近日，包括日本国家癌症中心在内的多家科研机构联合发表文章，宣布开发出一种叫做NCB-0846的小分子Wnt抑制剂。Wnt信号途径是癌症干细胞发育的一条关键途径，这种抑制剂的出现或为药物难治性结直肠癌病人提供新的治疗选择。
日本科学家们之前检测了TCF4和β-catenin形成的转录复合物，鉴定出TNIK是调节TCF4/β-catenin的一种重要的调控成分。TNIK在Wnt信号途径的最下游发挥调控作用，因此研究人员认为即使结直肠癌细胞中存在APC基因突变，对TNIK的药物学抑制仍然有望阻断该信号途径。
研究人员对一个针对激酶建立的化合物分子库进行筛选，经过优化之后发现了一种叫做NCB-0846的化合物，这种化合物能够有效抑制TNIK的激酶活性。X射线晶体结构分析表明NCB-0846与TNIK结合形成一种不活跃的构象，可能导致Wnt信号的抑制。除此之外研究结果还表明通过口服给药可以抑制人源异种移植结直肠癌小鼠模型的肿瘤生长，这种化合物还能抑制结直肠癌干细胞活性和分子标记物的表达。
研究人员表示："我们非常高兴看到NCB-0846能有这样令人兴奋的临床前结果，特别是考虑到到目前为止靶向该途径一直存在巨大困难。我们希望能够尽快进行临床试验。"（文章详见--Nat Commun：新型WNT抑制剂有望清除癌症干细胞用于结直肠癌治疗）
【6】2016 基于临床多中心研究的结直肠癌加速康复手术综合治疗模式浙江共识
浙江大学医学院附属第二医院在2009年浙江省重大科技专项计划资助下，牵头组织浙江省多家医院开展了《结直肠癌加速康复手术综合治疗模式对比传统治疗模式的前瞻性随机对照研究》（简称VPMDT研究）。
VPMDT研究将加速康复的理念拓展到了辅助化疗阶段，形成了一套行之有效的覆盖疾病治疗全程的结直肠癌加速康复治疗流程。参加该研究的中心有浙江大学医学院附属第一医院、浙江大学医学院附属邵逸夫医院、绍兴市人民医院、余姚市人民医院、宁波市第一医院、温州医科大学附属第一医院和第一医院在本研究的基础上，2015年9月20日，浙江省多位结直肠癌治疗领域的专家进行了专题讨论，结合国内外相关研究进展，形成以下共识性意见本共识的特点是方案贴合我国国情，提供核对流程表，强调实用性和可推广性。（文章详见--2016 基于临床多中心研究的结直肠癌加速康复手术综合治疗模式浙江共识）
【7】大冢及施维雅结直肠癌复方新药Lonsurf英国NICE批准
日本药企大冢（Otsuka）与法国合作伙伴施维雅（Servier）联合开发的抗癌复方新药Lonsurf（trifluridine/tipiracil，FTD/TPI）近日在英国监管方面传来喜讯。英国医疗成本监管机构——英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）发布最终指南，支持将Lonsurf用于英格兰和威尔士国家卫生服务（NHS）系统，用于以往已接受过或不适合现有疗法（包括氟尿嘧啶、奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗，抗血管内皮生长因子（VEGF）制剂，抗表皮生长因子受体（EGFR）制剂）的转移性结直肠癌（mCRC）成人患者。
NICE表示，出于临终关怀考虑，Lonsurf作为一种三线及多线治疗药物，治疗转移性结直肠癌具有良好的耐受性，可帮助延长患者生命（尽管时间相对较短），在没有进一步治疗选择的情况下，可帮助晚期患者保持良好的生活质量。（文章详见--大冢及施维雅结直肠癌复方新药Lonsurf英国NICE批准）
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