盘点：近期有关肺癌研究亮点汇总
2016-12-10 MedSci MedSci原创
肺癌是我国的头号癌症杀手，在我国每年新增的65.3万例肺癌患者中，非小细胞肺癌（NSCLC）患者占到了85%。靶向药物出现以来，随着时间的推移，肺癌患者不可避免地出现了耐药、疾病进展等情况，迫切需要新型药物延长生命。梅斯医学小编为大家盘点相关研究亮点汇总，与大家分享。【1】Lancet子刊：卡博替尼在RET重排肺癌患者中有一定疗效RET基因重排在非小细胞肺癌中的发生率为1-2%。卡博替尼作为一
肺癌是我国的头号癌症杀手，在我国每年新增的65.3万例肺癌患者中，非小细胞肺癌（NSCLC）患者占到了85%。靶向药物出现以来，随着时间的推移，肺癌患者不可避免地出现了耐药、疾病进展等情况，迫切需要新型药物延长生命。梅斯医学小编为大家盘点相关研究亮点汇总，与大家分享。
【1】Lancet子刊：卡博替尼在RET重排肺癌患者中有一定疗效
RET基因重排在非小细胞肺癌中的发生率为1-2%。卡博替尼作为一种具有抗RET活性的多激酶抑制剂，在未选择的肺癌患者中产生10％的总体应答率。因此为了评估卡博替尼在RET重排肺癌患者中的活性，设计了在该分子亚组中的前瞻性2期临床试验。
这项在美国开展的开放标签，单中心，单臂二期临床试验，其病人入组标准为：具有RET重排的转移性或不可切除的肺癌，卡氏状态评分高于 70，疾病可测量。试验组患者每天口服60mg卡博替尼。试验主要目的是确定可评估患者的总体临床反应（按照实体肿瘤版本1.1中的反应标准评价），接受过卡博替尼治疗的患者，在基线和随访时间点时，需要进行CT扫描成像。对有治疗意向的接受的卡博替尼治疗的患者进行了安全性分析。目前已经完成对该方案的RET重排的肺癌患者的入组，但是试验仍在进行，因为几个患者仍然在积极治疗。
2012年7月13日至2016年4月30日，共有26例RET重排肺腺癌患者入组，并给予卡博替尼; 25例患者可评估反应。KIF5B-RET融合型是62％（16位）患者的主要类型。25例应答患者中有7例确诊为部分应答（总体反应28％，95％CI 12-49），符合试验主要研究目标。26例服用卡博替尼的患者，最常出现的三级药物相关不良反应事件为脂肪酶升高（4例，15%），丙氨酸氨基转移酶升高（2例，8％），天冬氨酸转移酶升高（2例，8％），血小板减少（2例，8％），低磷血症（2例，8％）。未出现与药物相关的死亡事件，但在随访期间有16例（62％）患者死亡。 19例（73％）患者因药物相关不良事件减量。
试验结果显示，卡博替尼对于RET重排的肺癌患者有一定疗效。未来仍需要对肿瘤生物学不断深入研究，以改进治疗方法，从而改善RET肺癌患者靶向治疗的疗效。（文章详见--Lancet子刊：卡博替尼在RET重排肺癌患者中有一定疗效）
【2】Lancet子刊：Rovalpituzumab tesirine作为DLL3靶向药物抗小细胞肺癌安全有效
δ样蛋白3（DLL3）是一种初始肿瘤细胞中表达的新型靶标蛋白，且这种蛋白在80%以上的小细胞肺癌患者中表达。Rovalpituzumab tesirine是针对这种蛋白的一类新型抗体-药物偶联物。此试验的目的是评估Rovalpituzumab tesirine用于一线或多线治疗失败后小细胞肺癌患者的有效性及安全性。
试验选取了美国十家癌症中心进行了一项I期开放标签研究。入组患者条件为：年龄≥18岁，并且具有组织学或细胞学证实的小细胞肺癌或大细胞神经内分泌肿瘤，使用过一种或两种化疗方案治疗后疾病进展，包括铂类方案（根据实体肿瘤的疗效评价标准，RECIST）。将患者分配到剂量递增或扩增队列，静脉给药0.05mg/kg至0.8mg/kg每3周或6周，随后剂量调整为0.3mg/kg或0.4mg/kg每6周和0.2mg/kg每3周。主要观察rovalpituzumab tesirine的安全性，包括最大耐受剂量和剂量限制性毒性。药物有效性主要观察意向治疗人群的客观临床反应。
从2013年7月22日至2015年8月10日，试验共招募82例患者，其中74例为小细胞肺癌，8例为大细胞神经内分泌肿瘤，均接受至少一次的rovalpituzumab tesirine治疗。剂量限制性毒性出现在0.8mg/kg每3周组，包括4级血小板减少（两例患者出现）和4级肝功能异常（一例患者出现）。74例小细胞肺癌患者中，最常见与治疗相关的3到4级不良反应为血小板减少症（8例[11％]），胸腔积液（6例[8％]）和脂肪酶增加（5例[7％]）。药物相关的严重不良事件发生率为38%（28例/74例）。药物最大耐受剂量为0.4mg/kg每3周，推荐的II期临床试验剂量为0.3mg/kg每6周。药物活性剂量试验中（每3周0.2mg / kg或0.4mg / kg和每6周0.3mg / kg或0.4mg / kg），60位可评估的患者中有11例有客观的临床反应，包括38％（10例/26例）确认有高DLL3表达（在50％或更多的肿瘤细胞中表达）的患者。
试验结果可以看出，Rovalpituzumab tesirine表现出令人鼓舞的单药抗肿瘤活性且具有可控的安全性。进一步研究rovalpituzumab tesirine作为治疗高表达DLL3恶性疾病的药物是十分有必要的。（文章详见--Lancet子刊：Rovalpituzumab tesirine作为DLL3靶向药物抗小细胞肺癌安全有效）
【3】NEJM：EGFR T790M阳性的肺癌患者该如何选择治疗方案呢？
近日，顶级医学期刊NEJM上发表了一篇研究文章，旨在评估osimertinib在此类患者中的疗效。
在这项国际间公开分组的3期随机试验中，研究者纳入了419例T790M阳性的晚期非小细胞肺癌患者，这些患者在使用一线EGFR-TKI治疗后疾病仍然发生进展，以2:1的比例接受口服osimertinib （剂量为80 mg，每日一次）或静脉注射培美曲塞（500mg/m2体表面积）加入卡铂（目标曲线下面积为5 [AUC5]）或顺铂（75mg/m2体表面积），每3周一次，共计六个周期；允许使用培美曲塞来维持治疗。所有患者在接受一线EGFR-TKI治疗时，病情发生进展。主要终点事件为研究者评估的无进展生存期。
相比于铂类药物加上培美曲塞治疗，用osimertinib治疗的患者中位无进展生存期明显延长（10.1个月 vs. 4.4个月；风险比为0.30；95%可信区间可信区间为0.23-0.41；P＜0.001）。并且用osimertinib治疗的患者客观反应率（71%；95%可信区间为65-76%）明显好于铂类药物加上培美曲塞治疗的患者（31%；95%可信区间为24-40%）（客观反应率比值为5.39；95%可信区间为3.47-8.48；P＜0.001）。在144例病灶转移到中枢神经系统患者中，相比于铂类药物加上培美曲塞治疗，用osimertinib治疗的患者中位无进展生存期较长（8.5个月 vs. 4.2个月；风险比为0.32；95%可信区间为0.21-0.49）。相比于铂类药物加上培美曲塞治疗的患者（47%），用osimertinib治疗的患者发生3级以上不良事件的患者比例较低（23%）。
由此可见，对于T790M阳性的晚期非小细胞肺癌（包括那些有中枢神经系统转移）并且使用一线EGFR-TKI治疗期间疾病任然进展的患者，Osimertinib比铂类药物加上培美曲塞治疗的疗效更加显著。（文章详见--NEJM：EGFR T790M阳性的肺癌患者该如何选择治疗方案呢？）
【4】Lancet子刊：Nivolumab联合ipilimumab治疗晚期非小细胞肺癌效果显著
Nivolumab可以改善先前用化疗治疗过的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存状况。在该研究中，研究人员评估了nivolumab联合ipilimumab作为一线治疗NSCLC的安全性和活性。
在2014年5月15日至2015年3月25日期间，78例患者随机接受每2周一次的nivolumab加上每12周加一次ipilimumab（n=38）或每2周一次nivolumab加上每6周一次的ipilimumab（n=40）。在治疗前排除了每6周一次的ipilimumab组中的一例患者；因此实际上77例患者接受了治疗（ipilimumab组每12周一次的队列中38例；ipilimumab组每6周一次的队列中39例）。
在2016年1月7日的数据截止时，ipilimumab每12周一次的队列中的29（76％）例患者和ipilimumab每6周一次的队列中的32（82％）例患者已停止治疗。在iplimumab每12周队列中的14（37％）例患者和每6周一次队列中的13（33％）例患者发生3-4级治疗相关不良事件；最常报告的3或4级治疗相关不良事件是脂肪酶升高（3例[8％]和无患者发生），肺炎（2例[5％]和1例[3％]患者），肾上腺功能不全（1例[3％]和2例[5％]患者）和结肠炎（1例[3％]和2例[5％]患者）。
在每12周队列中的12例（32％）患者和每6周队列中的11例（28％）患者发生治疗相关的严重不良事件。治疗相关的不良事件（任何等级）促使在每12周队列中的4例（11％）患者和每6周队列中的5例（13％）患者治疗停止。未发生治疗相关的死亡事件。在ipilimumab每12周队列中的18例（47％[95％CI 31-64]）患者和ipilimumab中每6周队列的15例（38％[95％CI 23-55]）患者被确认达到客观反应，但每个队列的平均反应持续时间均未达到，ipilimumab每12周队列的中位随访时间为12.8个月（IQR 9.3-15.5），ipilimumab每6周的队列为11.8个月（6.7-15.9）。
PD-L1超过1%的患者，在每隔12个月ipilimumab治疗组确认的客观反应率为21例患者中有12例（57%），而在每隔6个月ipilimumab治疗组的客观反应率为23例患者中有13例（57%）。
在NSCLC患者中，一线nivolumab加ipilimumab具有可耐受的安全性特征，并表现出令人鼓舞的临床活性，其特征在于较高的反应率和持久的反应。（文章详见--Lancet子刊：Nivolumab联合ipilimumab治疗晚期非小细胞肺癌效果显著）
【5】Nat Med：血液中的循环肿瘤细胞可以预测肺癌治疗效果
肺癌是全世界发病率和死亡率最高的癌症之一。肺癌主要分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两大类。不同类型的肺癌，治疗策略和预后情况也不尽相同。Nature Medicine发表的一项新研究表明，血检可以预测小细胞肺癌（SCLC）患者对治疗的应答情况。
在癌症的发展过程中，肿瘤细胞会离开实体瘤进入血液循环，成为循环肿瘤细胞（CTC）。曼彻斯特大学的研究人员从31名小细胞肺癌患者的血液中分离循环肿瘤细胞进行研究。他们发现，治疗前循环肿瘤细胞的基因缺陷模式与患者对化疗的应答情况有关。
通过手术获取肺癌患者的肿瘤样本是比较困难的。肺部肿瘤很难触及，样本往往又太小，提供不了多少有用的治疗线索。而液体活检为人们提供了从血液样本获取肿瘤信息的新途径。
有些SCLC患者原本响应了药物治疗，但后来又出现癌症复发。研究人员分析了这些患者发生的遗传学改变。研究显示，癌症复发患者的基因缺陷模式不同于那些不响应化疗的患者，说明他们对药物产生抗性的机制并不相同。研究人员指出，鉴定患者之间基因缺陷模式的差异，有助于进一步理解这种侵袭性的肺癌。
与单个循环肿瘤细胞（CTC）相比，CTC群可以更有效的在机体内扩散。过去人们普遍认为CTC群太大，无法穿过狭窄的毛细血管。麻省总医院（MGH）的研究人员在美国国家科学院院刊PNAS杂志上发表文章反驳了这一观点，并且提出了降低CTC群转移能力的新策略。（文章详见--Nat Med：血液中的循环肿瘤细胞可以预测肺癌治疗效果）
【6】Nature：中国进行全球首个CRISPR技术人体应用，治疗肺癌
今年6月，NIH下属的重组DNA咨询委员会分析了CRISPR技术的潜力、安全性、以及潜在的伦理问题后，一致批准它应用于人体。这意味着美国正式批准CRISPR技术用于人体基因编辑。而正当许多人看好美国将首次把这项技术应用于人体之际，四川大学华西医院宣布已于7月初通过了长达半年的伦理审批，有望在8月正式开展人体试验。这比宾州大学以及Editas公司预期在今年年底或明年年初进行的临床试验要来得更早。
一些肿瘤学家对CRISPR技术进入到癌症治疗领域感到振奋。“这是一个非常令人兴奋的策略”，意大利帕勒莫大学的Antonio Russo教授对《自然》杂志说。在他看来，目前能抑制PD-1的抗体已经在肺癌中取得了很好的疗效。此次CRISPR技术的应用也有望取得积极结果。
与此同时，另一些科学家则保持了谨慎的乐观。同样是在《自然》杂志的采访中，哥伦比亚大学医学中心的Naiyer Rizvi教授表示和现有的抗体疗法相比，目前利用CRISPR技术敲除PD-1基因的方法可能会遇到T细胞扩增上的瓶颈，从而限制它的潜力。卢铀教授则表示目前还无法比较两者的优劣。
这段时间，我们听到了许多关于肺癌治疗的新进展：KEYTRUDA获得美国FDA批准，用于一线治疗非小细胞肺癌；我国的创新“海南模式”也让这款重磅新药进入中国，造福中国患者；此外，美国FDA也批准了基因泰克的TECENTRIQ用于转移性非小细胞肺癌的治疗。这些好药新药获批的消息，都给中国乃至全球广大的肺癌患者带来了希望。随着生物技术的不断发展，我们期待能有更多创新疗法问世，让人类能够早日攻克癌症！（文章详见--Nature：中国进行全球首个CRISPR技术人体应用，治疗肺癌）
【7】Lancet Oncol：寡转移性非小细胞肺癌的治疗难题，是积极？还是保守？
对于转移性非小细胞肺癌（mNSCLC），回顾分析一线系统治疗失败的类型可发现，大多数疾病进展（中枢神经系统或其他部位）事件都发生在基线时已经存在的转移灶，而不是新转移的病灶。那么，对于肺外转移灶少的患者，去除原发灶（转移灶来源）可能有一定益处。
仅有少数转移病灶（寡转移）的Ⅳ期NSCLC疾病在某种程度上呈惰性表型，一些临床前研究和转化研究显示，这些患者可以从局部巩固治疗（手术或放疗处理所有病灶）中获益。另外，一些回顾性研究和小规模的前瞻性临床试验也提示局部治疗可能给寡转移患者带来获益，但还没在控制良好的随机研究中得到体现。
该研究纳入的NSCLC患者在组织学类型和分子分型方面存在较大差异，这种较为宽泛的入组标准一方面是由于寡转移前瞻性临床试验的招募标准还未建立，另一方面是过去5年内NSCLC中类似的研究都因入组太慢而结束。因此，现阶段若要基于临床和分子标准招募最有可能获益的亚组患者，将会很难实现。
虽然该研究还在探索阶段，但对后续寡转移NSCLC 治疗很有启发。未来应该开展以总生存为主要终点的Ⅲ期研究，以进一步检验局部巩固治疗的价值。（文章详见--Lancet Oncol：寡转移性非小细胞肺癌的治疗难题，是积极？还是保守？）
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越来越进步，有望早日功克癌证
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