应德国联邦药品和医疗器械管理局（BfArM）、墨西哥联邦卫生风险保护局（COFEPRIS）邀请，国家食品药品监督管理总局（以下简称“食品药品监管总局”）副局长孙咸泽于2017年7月中旬率团访问德国和墨西哥，与两国药品监管机构深入交流了药品创新、上市许可、仿制药监管、实验室检验、临床试验管理等议题。本文为访问成果之一，深度分析了欧盟药品审评审批制度的发展及对我国药品监管工作的启示。
欧盟药品最新监管动态
（一）为了推动新治疗手段的应用，监管机构倾向于承担更多风险
随着经济和社会的不断发展，人民群众对健康的需求日益提升，而生物医药技术的长足发展又使得患者对新产品和新技术的应用产生了更多的期许。在此背景之下，监管机构在加强对安全、有效和质量监管的同时，开始制订新的审评审批策略，为新产品承担更多的风险。
为此，欧盟自2006年开始先后建立了附条件上市许可（2016年修订）、适应性审评
（AdaptivePathway，2014年启动）和重点药物审批（PRIME，2016年启动）三个程序。
附条件上市许可适用于正常按照技术指南要求开展临床试验的，用于治疗、预防或诊断严重损害身体状况的疾病的药品、预期用于紧急情况的药品和罕见病用药。监管部门认为该产品上市对公共卫生带来的益处大于由于缺少详细数据带来的风险，符合未满足的医疗需求，且申请人很可能能够进一步提供全面的数据，因此允许授予有效期一年的附条件上市许可。此类附条件上市许可要求申请人在一定期限内补充全面的数据，从而在履行该义务后通过再注册程序将附条件上市许可转化为无义务限制的上市许可。
适应性审评是一种关于药物研发和数据生成的科学概念，主要适用于医疗需求较大，但很难通过传统方式收集数据的疾病治疗手段。该路径基于迭代研发、真实世界证据和患者及卫生技术评估机构提前介入三个原则，从受限患者人群开始分阶段审批，逐步扩大到更广泛的患者人群，从而根据被认为预测出重要临床结果的早期数据来确认产品的风险收益平衡。
重点药物审批制度的主要目的是促进医疗需求尚未满足的疾病、治疗细菌耐药、防控重大疫情的药物的研发。在药物开发初期，审评人员就与进入该程序的申请人进行及时和频繁的沟通，帮助申请人拟定恰当的临床试验方案，招募合适的受试者，最终提高临床试验的成功率。为了进入该程序，申请人需要提交该产品能为患者带来重大治疗优势的证据说明，而欧洲药品管理局将指定专人与申请人沟通一切技术问题，并组建多学科专家小组为产品的总体研发方案和注册策略提供指导。2016年，欧洲药品管理局共受理了84件重点药物审评的申请，其中15个获得认定。与之类似，美国也设立了突破性治疗程序，日本则设立了魁（Sakigaki）战略。
（二）探讨真实世界数据（RealWorldData）的应用
传统上，药品审评部门是根据随机双盲对照临床试验的结果来评价药品的有效性。但是出于同情用药的考虑，在一些医疗需求很大的疾病治疗领域，越来越多的患者希望能更早地从新产品和新技术中获益；同时，大量的临床试验也会不必要地暴露一批不太可能从该药物中获益的受试者。为此，欧美监管机构和制药产业间开始探讨非干预研究的真实世界数据。
所谓非干预研究，是指不通过临床试验方案，而是在现行医疗实践范围内为患者指定特定治疗策略，从而在咨询相关学科并遵循良好药物流行病学实践指南的前提下，在真实世界实践环境中观察医疗干预对健康改善的影响。
真实世界数据来源于索赔数据、电子病历、医院数据库和卫生系统数据库，包含住院药物信息、处方信息、医生诊断、人口统计学特征和患者行为信息，与临床试验得到的数据相比，真实世界数据的研究人群反映了临床实践中观察到的患者范围和分布，可以评估真实给药过程中的依从性，可以估计长期获益和危害。但是，真实世界数据的偏倚和混杂风险较高，数据容易缺失和不完整，需要进行复杂的研究设计和分析。
目前，部分发达国家药品监管机构开始探讨真实世界数据的应用问题。2017年全球药品监管机构首脑峰会也将其列为三个主要议题之一，一些跨国制药公司也在组建专门的团队进行研究。但目前欧盟尚无基于真实世界数据批准药品上市的案例。
（三）各国药品监管机构开始关注药品价格，涉足定价机制
为了节约公共卫生开支，各国都在大幅度提升仿制药的市场占有比率。仿制药在欧盟处方药的比例为56%，在德国接近70%。在新药获得上市批准后，德国药品监管部门会组织对该新药和已上市的同一适应症的药物进行疗效比较，为是否进入医保以及医保定价提供支持。
一些工作思考和建议
（一）密切跟踪国际动态，借鉴国外成功经验，推动我国药品管理法和药品注册管理办法修订工作
目前，药品审评审批制度改革取得阶段性成果，正逐步转向深入。食品药品监管总局发布关于鼓励药品创新的系列公告和关于仿制药质量和疗效一致性评价的最新政策，引起各国药品监管机构和制药产业界的高度关注。在鼓励药品创新方面，相关政府和制药产业界对上市许可持有人制度、临床导向的技术审评、专家咨询委员会、临床试验机构备案、简化临床试验审批、临床试验阶段药物警戒、接受境外数据、优先审评审批等条款给予积极评价。
目前，我国的优先审评审批制，可以有条件上市许可，也可以早期介入并支持临床试验方案制订。下一步我国应密切关注欧盟关于适应性审评的发展趋势，进一步鼓励针对缺乏治疗手段的药物创新。
对于真实世界数据问题，目前国际上尚无将此类数据直接应用于药品注册的先例。同时，真实世界数据也可以作为前瞻性的药物警戒探索，尤其是对具有潜在处方偏差的刚上市新药的研究，可能有助于新药不良反应的发现。
（二）有效发动社会资源，用好第三方机制，切实提高仿制药质量
在提高仿制药质量方面，各国基本均以本监管体系内审批上市的创新药作为参比制剂。这一点也提示食品药品监管总局，尽管目前在开展一致性评价选取参比制剂时，为了使企业可以获得参比制剂，选择了部分未在我国上市的原研药，但在建立或发布我国参比制剂目录（橙皮书）时，要考虑国际管理，选择在我国上市的原研药或仿制药作为参比制剂。
为了节约公共卫生开支，各国一方面都在大幅度提升价格更加便宜的仿制药市场占有比率，另一方面也在开始关注和探讨药品质量与医保准入和药品价格形成之间的关联机制。食品药品监管总局也可以考虑在建立药品价格追溯机制的同时，逐步引入上市后同一适应症药品质量（药效和不良反应）比较机制，鼓励质量好的药物进入医保，推动良药获益更多机制的形成。
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