Int J Colorectal Dis: 对于全结肠系膜切除和扩大(D3)结肠癌淋巴结切除术：值得我们花费更多精力吗?

摘要

目的：近年来，随着医生们的经验不断丰富，结肠癌根治性切除患者具有良好的生存结局和低复发率，因此对中央血管结扎（CVL）下的全结肠系膜切除术（CME）和扩大淋巴结切除术(EL)的研究越来越多。在这篇文章中，我们试图阐明CME或EL在现代结直肠外科中的作用。

方法：回顾性分析CME和EL治疗结肠癌的临床疗效。

结果：CME手术的原理与直肠癌的TME相似，是在完整的肠系膜包膜内切除肿瘤侵犯区所有的淋巴、血管和神经组织。EL基于类似的原理。合理的解剖学和肿瘤学论据为此提供支持，肿瘤包含在一个完整的系膜面连同扩大清扫淋巴结一起被切除。治疗结果的低发病率和低死亡率已被报道。这引起了业界对使用CME进行结肠癌手术标准化的呼吁。然而，更大范围的淋巴结切除，其预后效果受到质疑，关于CME肿瘤益处的证据也受到方法学缺陷和其他潜在因素的影响。

讨论：虽然这些技术有合理的解剖学和肿瘤学基础，但没有随机对照试验从中得出可靠的结论，也没有足够的有力证据来支持人们广泛采用CME这一观点。

关键词：完全结肠系膜切除 扩大淋巴切除术 结肠癌 癌症生存 癌症的复发

引言

直肠癌TME的发展、标准化和广泛应用，使局部复发率显著降低，生存率提高。因此，近年来人们对结肠癌CME的概念及其降低结肠恶性肿瘤局部复发率和提高生存率的潜力越来越感兴趣。CME手术的原理与TME相似，都是在一个完整的肠系膜、腹膜和筋膜形成的包裹内切除肿瘤侵犯区所有的淋巴、血管和神经组织。CME有三个主要步骤组成：1.在胚胎学平面进行分离，以除去包含肠系膜和所有侵犯肿瘤淋巴结的完整包膜。2.结扎中央血管，在中央方向切除淋巴结。3.切除足够长度的肠管以切除所累及的周围淋巴结。在日本的实践过程中，EL和CME有相似之处，比如在切除标本的质量方面。

CME或EL的支持者认为，这种方法符合肿瘤学原理。其中一种观点认为，即使对于淋巴结阴性的疾病，也是切除的淋巴结数量越多，存活率越高；CME为根除淋巴转移过程提供了最好的机会；CME的结果是一个完整的包膜被移除，包膜包含了癌细胞转移扩散的所有可能途径，而手术破坏包膜会导致更糟的存活率，CME使结肠癌手术标准化，提高了手术质量。然而，也有人认为切除肠系膜淋巴结的治疗效果可能微乎其微，因为有几个复杂变量使得对淋巴结清除率与生存率之间关系不那么明确。淋巴结转移可能不像传统上认为的那样是逐步发生的，淋巴结阳性仅仅代表了肿瘤的生物学行为，可以在肿瘤早期发生，也可能与肿瘤远处转移同时发生，因此切除它们对生存影响很小。一些人认为CME仅仅是对良好的外科实践的重新定义，在这个术语被创造出来之前，这种操作已经是许多机构的标准。而那些实施CME较少的人则声称，CME中涉及的更广泛的解剖和切除，会增加患者发病风险、引起机体一系列功能问题。

几位作者报道了CME的良好结果，5年局部复发率低，生存期较好，一些对比研究显示，与传统手术相比，CME的复发率和生存期都有所改善。这些结果似乎并不以发病率和死亡率的增加为代价。然而，几乎所有这些研究都是回顾性的病例系列，许多研究缺乏对照组。更重要的是，CME从未进行过随机对照试验。

在这篇文章中，我们回顾了关于CME或EL潜在益处的文献，试图阐明其在现代结直肠手术中的作用。

讨论

中央血管结扎下CME的基本原理

解剖因素：CME包括对结肠或肠系膜、筋膜层和腹膜后进行清晰的平面解剖，并在相关血液供应的起点处进行高位血管结扎，以便在不破坏腹膜的情况下完整地切除结肠和肠系膜,以及最大化的淋巴结数量。这些原理已被证明符合解剖学基础，另外，传统的解剖学观点认为左右结肠系膜在发育过程中消失，事实上，肠系膜从回盲部到直肠乙状结肠是连续的，其后与直肠系膜相连。当结肠系膜被应用于腹膜后时，已经证明这些结构被两个间皮层分隔开，它们之间有一个结缔组织层。这相当于CME的解剖平面。此外，已有研究表明，丰富的淋巴网络占据了整个结肠系膜中的结缔组织，并在腹膜表面附近被发现。这为在不破坏腹膜的情况下切除完整的系膜包膜提供了进一步的科学依据，因为腹膜包膜很容易破坏这些淋巴管并导致肿瘤的播散。

淋巴结切除及预后

一般认为结肠癌的淋巴结转移是沿着供血动脉进行的。CME的目标是移除一个完整的结肠系膜包膜，其中包括所有的引流淋巴结以及中心淋巴结。这类似于远东地区D3-扩大淋巴结清扫的原理，并由日本结直肠癌协会推荐用于侵犯到或超过固有肌层的肿瘤。

与传统手术相比，有几个论点支持这种更彻底的淋巴结切除术。最简单的原因是CME或EL为根除和控制淋巴变性过程提供了机会。对根治性淋巴结清扫的另一种观点是，更彻底的淋巴结清扫有利于提高结肠癌切除术后的存活率，淋巴结阴性计数的增加也与晚期结肠癌的生存增加相关。转移淋巴结数量与淋巴结总数量之比，即淋巴结比率(LNR)，在几项研究中被誉为是比单纯的受累淋巴结数量更好的预后指标。阴性淋巴结数目越多，预后越好。CME的支持者声称，与传统手术相比，该技术始终能够提供更高的淋巴结清扫率，因此具有生存优势。此外，相当大比例的淋巴结转移发生在中心或顶端淋巴结(D3)，而在它们之间的(D1和D2)淋巴结未发现转移，我们称为“跳跃病变”。CME和EL应该包括这些跳跃病灶，这些技术的倡导者假设，这类似于肝或其他远处转移切除术在肿瘤方面的益处。

对于更广泛的淋巴结切除术或更多的阴性淋巴结的生存益处，已经提出了几种可能的解释，例如分期转移，当更多的淋巴结被检测时，肿瘤分期会提前，因为它增加了发现隐匿性淋巴结转移的可能性。另一种解释是，淋巴结数量的增加可能隐藏了分离的肿瘤细胞或微转移，而传统的分析方法无法检测到这些细胞或微转移，如果留在原位，对存活率有显著影响。CME可以消除这些，并消除转移过程。

然而，许多作者质疑更大的淋巴结清除率是否真的有利于生存。较高的淋巴结清除率与生存率之间的关系可能不是因果关系，因为有许多未知的复杂因素。影响淋巴结清除的因素还有很多，包括患者年龄、免疫状态、肿瘤位置、肿瘤特征和机构因素。几项研究表明，大于12的淋巴结清除数与小于12的相比，没有生存益处或生存益处很小, 特别是在高质量的手术和淋巴结检查的情况下，很难定义一个阈值来限定淋巴结检测。CME的支持者主张对所有阶段的结肠癌使用该技术,但有质疑者称,在位于供养动脉指定距离之外的早期癌症(T1-T2)和更晚期的癌症(T3-T4)中，主要淋巴结或中心淋巴结(D3)转移的发生率可以忽略不计，因此CME和EL是不必要的，甚至构成过度治疗。另一些人认为在常规范围外的淋巴结转移代表远处转移，扩大切除不会影响生存，因为它们本就意味着较差的肿瘤预后。

CME/EL的预后

Hohenberger等人发表了德国Erlangen城的研究结果，结果显示该技术具有良好的疾病特异性生存率和较低的局部复发率，这引起了人们对中央血管结扎下CME的广泛兴趣。他们报告了1329例结肠癌切除术患者的病例，并将其分为三个时间段进行分析，他们说，这代表了引入标准化的手术方法后外科技术的逐步变化。患者平均随访103个月，38%患者为III期。所有的手术都是开放的，尽管进行了广泛的解剖，包括去除一个完整的结肠系膜和供应血管的结扎，他们仍取得了可接受的发病率和死亡率，分别19.7%和3.1%。

他们的局部复发率由第一次的6.5%降至最后一次的3.6%。同期，5年癌症生存率从82.1%提高到89.1%。中位淋巴结清除数为32，结果显示淋巴结清除大于28的病例生存率的显著提高。

这些令人印象深刻的结果导致许多人呼吁将结肠手术标准化，就像直肠癌手术一样。然而，这些研究也存在一些局限性。虽然基于一个前瞻性的维持登记，但这仍然是一个回顾性的研究，患者分组为三个时间段进行比较，这被认为与外科技术向更标准化转变的时期大致相符。因此，存在许多潜在的复杂因素，其中最突出的是本研究未提及的辅助化疗的作用。第三个时期，也是最成功的时期，引入了标准的辅助化疗方案，比如在5-氟尿嘧啶/叶酸中加入奥沙利铂等药物，以及卡培他滨等替代药物。这些已被证明可以显著减少结肠癌的复发和提高生存率，可能部分解释了Erlangen城研究的改善效果。同样值得注意的是，虽然在最后一个时间段癌症相关生存率有显著改善，但这在他们的多元分析中不是一个重要因素。此外，总复发率和总生存率没有报道。术后死亡和未行R0切除的患者被排除在可能影响结果的分析之外。在这个系列中，很难判断哪一组患者可能受益于CME。Erlangen的结果也很难重复。近期一项系统综述指出，当这些结果被排除在他们的分析之外时，他们发现无病生存率只有71.8%，这与非CME生存率类似。无论如何，这些令人印象深刻的结果都值得仔细考虑。

Erlangen小组并不是第一个用标准化结肠手术证明这种效果的小组。Bokey等人在悉尼使用一个类似的设计，比较两个时间段的病人, 后者在实践中引入标准化的CME和CVL, 5年总体生存率从48%提高到63%，疾病特异性生存率从66%提高到76%。随后的几项研究试图分别将CME或EL与传统手术作比较。Storli等人比较了一家接受过CME技术培训的医院和另外两家医院的常规手术。他们只研究了T1和T2癌症，以探讨CME对淋巴结阴性疾病的影响。他们发现CME组的3年总生存率(88.1 vs.79%)和无病生存率(82.1 vs. 74.3%)更高，而非CME组的术后死亡率为8.6%，这使得生存差异的意义难以解释。两组间的局部或整体复发率无明显差异。这项研究显然受到回顾性设计的限制，而且不同的技术在不同的医院进行，导致潜在的复杂因素产生。此外，CME组中不符合CME标准的患者被排除在外，这显然会影响结果。

一项应用日本数据库的回顾性研究，比较了接受过D3和D2切除的T3和T4期癌症患者。他们比较了整个队列以及从队列中提取的3425个相对应的评分匹配对，以排除复杂变量，包括年龄、肿瘤位置、浸润深度和淋巴结转移。他们还纳入了数据库中较早分期的患者，以减少化疗的影响因素。EL组无论是在整个队列还是在相应匹配对中都具有更好的生存周期。

Bertelson等人比较了在丹麦一家医院进行CME手术的364例患者和在其他三家医院进行常规手术的1031例患者。他们发现CME组患者的4年生存率(DFS)有所改善(85.8% vs. 75.9%， p=0.010)，但总体生存率无差异。有趣的是，DFS的改善只对早期癌症有效，而对III期肿瘤无效。CME组的复发率明显低于对照组(11.3%比16.2%，p =0.028)。多因素分析显示CME是改善生存的一个预测因素。尽管Storli等人的研究也有类似的局限性，但这些有趣的发现仍是迄今为止发表的较大系列之一。

West等人利用MRC CLASSIC试验的标准对结肠癌切除平面进行分级，并将切除平面与生存率联系起来。他们发现只有32%的病例中有结肠系膜平面的切除，其余的病例中只有结肠系膜内或固有肌层的切除。组织形态学分析显示了一个高质量的切除标本与结肠系膜平面。戏剧的是，与固有肌层平面相比，肠系膜平面切除有15%的生存优势。虽然这个数字经常被引用，但在多元分析中切除平面对生存率的重要性消失了。此外，当姑息性切除被排除在外时，它们并没有显示出结肠系膜切除的生存优势。

Siani等人发表了两篇系列论文，对比了切除后的结肠系膜平面与其他平面。在打算执行CME手术后，大约三分之二的病例达到了结肠系膜平面。结肠系膜平面切除患者的生存周期和4年生存率明显更好。然而，必须谨慎地解释这些差异，因为其目的是观察CME患者预后，这可能存在一种选择偏见，即预后较好的患者很有可能被给予了更规范的手术操作。

除了这些对比研究外，还有一些案例研究。这些主要是较小的回顾性的研究，解释它们的相关性很困难；但它们确实对淋巴结转移的模式提供了有趣的见解，有几例显示了跳跃转移，以及尽管进行了EL，但仍出现了顶端或中心淋巴结转移的较差预后。这种情况下的复发率为56% ~ 82%，5年生存率低至36%。

腹腔镜下全结肠系膜切除术

许多研究对比了腹腔镜CME和开放CME但很少有严格的标准来比较切除标本的质量，它们仅仅使用常规因素，如淋巴结清除率和肠切除长度。

在一项进行良好的研究中，West等人通过对切除平面分级及组织形态测量，比较了腹腔镜下CME与开放CME标本的质量。他们发现标本的质量的取决于肿瘤或肠壁到血管结扎处的距离, 两组间的肠系膜切面和肠系膜面积相似，但腹腔镜组的淋巴结清除率明显较低，考虑到标本质量的相似性，这很难解释。

Gouvas等人使用形态学分析比较腹腔镜和开放CME的标本。两组的标本质量相似，但有人担心腹腔镜切除肝曲和横结肠肿瘤的质量，因为他们发现从肿瘤到血管结扎的距离更短，切除的淋巴结数量更少，肠切除长度更短。

在唯一的比较腹腔镜和开放CME的随机试验中，Yamamoto等人报道了腹腔镜组的短期疗效改善，包括较低的并发症和较短的住院时间。

其他一系列研究也有报道，腹腔镜CME总体上显示短期效果有所改善，如在淋巴结清除率和肿瘤结局相似的情况下，住院时间缩短，并发症发生率降低，也有一些报告显示与开放手术相比，腹腔镜CME整体存活率有显著提高(90.3% vs. 77.8%)，并强调了在许多关于CME的出版文献中存在选择偏差的可能性。腹腔镜下CME或EL有良好的长期生存结果。

一些研究表明，减少端口或单端口腹腔镜CME是可行的，具有减少术后疼痛和更好的美容的潜在优势。

结肠手术的质量与标准化

CME的优点之一是使结肠手术的标准化成为可能，从而提高手术质量。West等人研究了外科教育计划对切除标本的肿瘤质量的影响，方法是将接受过教育培训医院的标本与其他医院的标本进行比较。接受过教育培训医院制作的标本中，结肠系膜平面手术的比例更高，肿瘤与血管结扎处的距离更大，切除更多的肠系膜和更多的结肠后，淋巴结清除率更高。

Bertelsen等人通过分析两组患者(一组在实施CME之前，另一组在实施CME之后)，研究了通过将结肠手术标准化来提高手术质量的潜力。预后无差异的情况下，血管高位结扎长度和淋巴结计数显著提高, 但从多方面看，CME并没有改善本就可能是高质量手术的预后，因为开腹右半结肠切除术未见上述改善，而且，结肠系膜切除率无差异，约为80%，相对较高。这与在Erlangen和日本的EL中的结肠系膜切除率相似。

Munkedal等人通过举行术后多学科团队会议，包括病理学家向外科医生提供手术平面的反馈，在一定程度上提高了结肠系膜平面的切除率。在这项研究和其他研究中，摄影记录被用来评估手术的质量。这在允许不同区域或国家之间进行比较方面具有很好的应用。

结论

有经验的医师在CME和EL方面已经取得了出色的肿瘤学和外科手术结果。虽然这些技术有合理的解剖学和肿瘤学基础，但没有随机对照试验来支持这些结论，也缺乏相关的高质量证据。现有的证据主要由一系列病例构成，在方法学、研究人群和结果报告方面存在大量异质性，且存在大量潜在的复杂因素。最近发表的两篇关于CME和EL的系统综述得出结论，现有的数据有许多基本的限制，长期生存的益处还没有被证明。

无论如何，这项技术能在可接受的发病率和死亡率下进行，并且在一些系列研究中取得了很好的效果，值得关注。此外，该技术可以在较理想的肿瘤结果和标本质量下成功地进行腹腔镜手术。也有证据表明，CME可以被引进给一个机构，从而使手术标准化，提高切除标本的质量。再加上许多人认为CME符合解剖学和肿瘤学原理，所以支持者认为采用CME作为结肠癌手术的标准无可厚非。然而，虽然得到了可接受的发病率，但CME涉及的解剖问题明显多于标准手术，其中许多是在接近主要血管和功能重要的神经。几乎所有出版物都缺乏关于机体功能和生活质量问题的任何细节。有建议说，这些问题对CME至关重要。考虑到基于生存利益的证据相对薄弱，因此很难在实践中做出改变。还有一种观点认为，CME的概念只是给一直以来的良好手术实践案例命名。这一点得到了诸如Bertelsen等人的支持。虽然CME并不是普遍的标准做法，因为来自英国、Erlangen和日本的标本在质量上存在显著差异，但在正式引进这项技术之前，外科医生已经实现了高比率的CME。虽然随机对照试验可能很难建立，但可以从高质量的前瞻性队列研究中获得更明确的证据基础，因为现在有几家机构已经采用CME作为标准，因此更可行。在此之前，无论采用何种技术，个人或单位必须继续证明结肠癌手术的可接受性。

原始出处：
Andrew Emmanuel·Amyn Haji .
Complete mesocolic excision and extended (D3)lymphadenectomy for colonic cancer: is it worth that extra effort?
A review of the literature. Int J Colorectal Dis. 2016; 31: 797-804