全血复苏新进展

综述目的

输血治疗通常用于危及生命的创伤及重症患者的支持治疗。创伤及其他原因大量出血所致的失血性休克患者使用全血（Whole Blood, WB）复苏近期再次兴起。本文中我们将探讨该主题。

最新研究结果

越来越多的文献支持在军事和民用创伤实践中使用各种形式的WB进行止血复苏。不同类型的WB包括主要用于军队的新鲜温暖全血(fresh whole blood, FWB)和用于各种军事和民用机构的低滴度O型冷藏全血(low titer O cold stored whole blood,LTOWB)。将WB初始复苏与随后的成分治疗结合起来，可以减少血液制品的总使用率，改善早期死亡率，而不会对重症监护病房的住院时间或感染率产生不利影响。创伤急救室以外的应用包括院前WB和用于非外伤性失血性休克患者。

总结

全血可以FWB或LTOWB形式输注，以支持止血方案用于治疗失血性休克。尽管大部分WB复苏文献关注了创伤后的失血性休克，但将其扩展到严重出血的其他病因将受益于集中调查，以解决成本、疗效、方法和以患者为中心的结局。

概述

全血(WB)输血与成分输血的不同之处在于，捐献单位的血液保持完整，而不是被分为其主要成分，包括红细胞(RBC)、血浆、血小板和纤维蛋白原。在创伤患者中失血性休克的血液制品复苏治疗的部分已经另行专业综述。在这篇文章中，我们专注于创伤患者的WB复苏在成人和儿童创伤急救室的传统应用，以及在院前和非创伤患者中使用的新证据。

全血输血简史

全血输血起源于17世纪，但与极高的死亡率相关(图1)。20世纪初，ABO主要血型和红细胞抗原遗传模式的发现使人们认识到血型不仅是个体独有的，而且某些血型彼此不相容，这为安全输血疗法铺平了道路。通过确保在匹配的血型之间输血，WB输血在第一次世界大战期间迅速采用并成功用于伤员救治。在第二次世界大战以及朝鲜战争和越南战争期间，全血输血一直是军事医疗的标准方法，几乎没有不良事件发生。

向成分输血过渡

在以离心为基础的成分分离、抗凝、保存溶液、塑料储存容器和制冷方面的改进带来了血库科学和成分输血治疗。这些进步使输血能够根据患者的个人需求进行定制，并扩展了每个血制品单位的作用。在军事冲突之间的和平间隙期间，进一步将成分血制品而非WB确定为常规疗法。最终，WB的应用场景只存在于军事中使用新鲜温暖全血(FWB)的 “行走的血库”(WBB)项目中(未被FDA批准，因为输血传播疾病的测试不完全)。WB还用于为择期手术准备的民用自体捐献项目中，以及在专门的儿科心脏手术中心进行体外循环泵启动中。直到20年前，对危及生命的出血的复苏几乎都是采用输注大容量晶体和浓缩红细胞作为标准方法。这种统一的方法导致了全身水钠过量以及稀释性凝血病。

回归到全血

认识到医源性行为对创伤性凝血病(TIC)的作用，最终带来了损伤控制性复苏(DCR)模式，该模式最大限度地减少了晶体液，优先考虑同时而非序贯地平衡给予成分血，并在粘弹性测试的指导下进行优化。减少晶体液复苏也有助于解决高发的腹腔高压和继发性腹腔隔室综合征，而这些并发症常需要剖腹手术减压。同时输注PRBC、新鲜冷冻血浆(FFP)和血小板(PLT)作为DCR模式的一部分，寻求与手术或血管造影控制出血相结合来减轻TIC。2013年关键的PROMMTT试验前瞻性地证明，与输血比例低于1:2相比，FFP:PRBC和PLT:PRBC比例为1:1或更高时接受复苏的创伤患者死亡率降低。两年后，前瞻性多中心PROPPR试验显示，使用FFP:PLT: PRBC比例为1:1:1和1:1:2输注的患者24小时和30天死亡率相似。试验数据提示——但未能证实——1:1:1患者组凝血状况改善，生存率提高。尽管如此，这两项研究作为DCR中平衡成分输血的基础，并被重新命名为“止血复苏”。相比在严峻和充满冲突的环境中，这种平衡的方法更容易在民用医疗中心部署。

尽管血库技术的进步使民用中心的个体成分输血成为可能，但在严峻、资源有限的环境中，军医仍然需要无法冷藏的血液制品。因此，在最终的救治设施之外，FWB输血继续用于战斗伤员救治，包括长时间的现场救治。在阿富汗和伊拉克冲突期间积累的数据表明，WB复苏与前线战斗救治和伤员撤离期间的途中救治一起，再次成为一项成功的战略。与仅接受成分输血治疗的患者(88%)相比，最初接受温暖FWB加成分输血的患者(96%)的24小时生存率提高了。2014年至2021年武装部队血液计划的血液利用趋势表明，随着基于WB的复苏增加，成分输血治疗呈比例减少。在此期间，随着预先筛选的LTOWB的可用性增加，来自WBB献血者的FWB输血减少。基于这一军事经验，民用创伤实践逐渐转向通过建立院内甚至院前输血能力对创伤患者进行WB复苏。

不同形式的全血

当讨论WB时，应区分血制品的选择:FWB还是冷藏LTOWB。温暖FWB由预先筛选的特定类型献血者以按需方式为特定接受者提供，可以使用市售试剂盒或直接人与人之间的输血来完成。基于随时可用的冷藏和储存能力的不确定性，FWB成为全球军事服务失血性休克复苏的初始方法。2008年至2014年的联合创伤系统数据显示，与PRBC成分输血相比，FWB治疗的伤病员在结局上有优势，包括6小时死亡率呈剂量依赖性降低。“行走的血库”计划在民用救治方面面临后勤协调压力，尽管他们仍需一组预先筛选的个体，以保留紧急献血途径。然而，在运输时间长(距离或天气)或血液供应有限的地区，WBB献血者计划已被证明是成功的。范例包括挪威血液准备项目和皇家加勒比邮轮公司的输血项目。

冷藏LTOWB表示O型全血，抗A和抗B免疫球蛋白G (IgG)和IgM浓度通常低于1:256，通过保留血小板过滤方法降低白细胞。LTOWB的储存保质期取决于所使用的防腐剂，范围为21至35天。与WBB不同的是，冷藏能够在不影响战备状态或参与WBB计划的服务人员康复的情况下实现预先计划的现场实施。此外，LTOWB可能预先部署在战术上有利的地点或作为大型创伤网络组分的民用设施。

全血的优势

全血复苏有几个优点，包括易于使用、对凝血的影响、对后续成分治疗的影响、成本和安全性。虽然人们很容易认为，将PRBC、FFP和PLT各合并一个单位将有效地构成一个单位的WB，但在止血复苏中存在重要差异。这些差异包括总体积(500ml WB vs. 680ml成分血)、红细胞压积(35-50% WB vs. <30%成分血)、血小板计数(100K-450K WB vs. 80K成分血)和凝血因子浓度(>95% WB vs. <66%成分血)。使用成分输血复苏也需要精确的比例跟踪，以确保在不同救治时段或场所保持1:1:1的方案。与使用血栓弹性成像(TEG)技术跟踪的成分治疗相比，WB也简化了凝血病的处理，并且更快速地纠正凝血病。因此，早期WB支持止血复苏，并有助于减少TIC。

当代领域的初步研究证明，在创伤患者中使用少量WB是安全的，并且可能是有益的。最近的一项荟萃分析发现，与单独的成分输血相比，WB复苏作为成分治疗的辅助，可减少6和24小时的血制品的总用量，并提高24小时生存率。其他相关指标未记录到对复苏后感染或重症监护病房(ICU)住院时间(LOS)的影响，间接支持了WB安全特性。综合民用和军用救治数据进一步支持与单独成分输血相比，无论有无联合成分输血的WB，复苏后24小时均获益。与先前的数据一致，住院患者死亡率以及28天和30天死亡率在联合荟萃分析中各组结果相似。令人惊讶的是，在测量的任何时间点上，军人组的死亡率都没有差异，这表明民用机构受伤患者获益更多。在一项针对钝性和穿透性创伤患者的多中心试验中，使用WB初始复苏(n=1165)与单独成分输血(n=443)相比，显著降低了48%的急性死亡率和9%的出血并发症，且未增加血栓事件。休克全血和创伤性脑损伤评估(SWAT)研究组显示，在接受LTOWB和成分输血治疗的早期复苏患者中，4小时、24小时或28天的死亡率没有显著差异。然而，对院前死亡概率增加的患者进行LTOWB复苏的亚组分析同样表明，4小时死亡率降低48%，支持在资源充足的中心继续使用WB。

一项单中心回顾性队列研究显示，与仅接受成分输血的患者相比，接受WB作为超大量输血组成部分的患者，其生存几率提高了43%。一项单独的大型回顾性队列研究对ACS TQIP数据(2017-2018)进行了分析，研究对象是在美国和加拿大的一级和二级创伤中心到达后的第1个小时内接受了至少4个单位含红细胞血液制品的受伤患者，比较了包含WB的大量输血和单独平衡成分输血的结果。包含WB的大量输血与24小时生存率增加和死亡率降低37%相关，在5小时内生存曲线明显分离，并持续到损伤后第30天。

输血后反应和并发症也没有显示出输血受体之间的显著差异，尽管在随机对照输血试验的荟萃分析中缺乏交叉匹配和急性抗体筛查。对于LOS、急性肾损伤、静脉血栓栓塞、医院感染或多器官功能障碍综合征，也观察到类似的等效结果。此外，患者自身血型似乎不会改变LTOWB复苏后的生存率或并发症发生率。

综上所述，上述研究强烈支持将WB纳入损伤相关失血性休克复苏途径。虽然目前的做法通常是在第一轮输血中经验性使用WB，并在2至4个单位WB后过渡到成分输血，但正在进行的O组全血或血制品(TROOP)创伤复苏试验旨在探索在整个大规模输血过程中持续使用WB的优点。

几项研究也支持在18岁以下受伤患者中输注LTOWB的安全性和有效性。此外，儿科大量输血中，使用WB后续再行成分输血与单独成分输血相比，可提高72小时和28天的生存率。因此，LTOWB在儿科和青少年患者中似乎是安全的，在特定的患者群体中可能会有更大的益处。

回顾性分析表明，基于复苏的及时性和止血的快速性，WB加或不加成分输血的成本低于单独成分输血。的确，在成人和儿童创伤患者中，与接受成分治疗的患者相比，接受WB治疗的每位患者和每输液量的成本更低，但其他研究没有发现成本收益。本作者所在机构LTOWB复苏方法详见图2。

全血输注的缺点

LTOWB中所含红细胞的健康和活力受温度、储存介质和储存时间的影响。任何血液制品的冷藏都会导致以红细胞溶解、血小板计数减少和丝氨酸蛋白酶(凝血因子)功能降低为特征的“贮藏损伤”。 同样，冷藏后的WB在第5天内血小板计数、血小板聚集和活化均下降。与成分PRBC相比，LTOWB的“保质期”缩短了(14天比42天)，因此LTOWB可以维持更少的红细胞溶解和更少的钾漏出。通过在全血中添加坏死和凋亡抑制剂来解决这一问题的努力可以保留血小板计数，但不能维持血小板粘附或脱颗粒。尽管如此，LTOWB血小板优于成分血的血小板。

同种异体免疫是另一个令人关注的领域，因为大多数可用的LTOWB单位是Rh阳性。最近的一项多中心回顾性研究确定Rh异体免疫风险为33%，并指出无论Rh阳性LTOWB输血量如何，都缺乏同种异体免疫剂量依赖性。这一发现表明育龄妇女Rh阳性LTOWB复苏的同种异体免疫风险低至可接受范围。

创伤急救室以外的全血应用

基于上述对急性出血性创伤患者的有利风险-收益概况，创伤急救室以外的潜在益处值得探索。具体来说，院前和非创伤性复苏代表了该疗法最重要的扩展应用领域。

院前全血输注

除外运输时间非常短的场景，使用院前血液制品复苏可以提高军事和民用设施中的生存率。在院前场景输注WB的固有效用，特别是在长途空中救护运输中，特别引人注目，但已证实具有后勤挑战性。创伤止血氧合研究-血液促进协会(THOR-AABB)工作组所倡导的四支柱模式可以帮助解决这些困难(图3)。最近一项前瞻性集群随机试验研究表明院前WB既可行又安全。前线创伤全血研究(SWiFT)目前正在英国进行，这是一项大型多中心随机对照研究，旨在确定院前全血输血治疗创伤性失血性休克患者的临床和成本效益。

非创伤患者的全血治疗

尽管WB输注在战斗创伤治疗中建设良好，并且在民用创伤中心和系统中也逐渐获得了关注，但WB在非损伤相关失血性休克中的复苏作用尚不清楚。WB复苏对所有大出血患者群体的应用似乎是直观和合乎逻辑的，事实上，急性胃肠道大出血、产后大出血和术中失血的患者都采用了制度性大出血方案进行抢救。在某一军事医院，有产科或妇科指征的患者最可能接受WB输注(23%，n=23/100)，而胃肠道出血(44%，n=24/55)是民用学术中心最常见的非创伤指征。在对103名在民用和军用设施期间出现大量输血且接受至少1单位LTOWB的患者进行的非创伤性WB复苏的最大规模分析中，除了LOS缩短1.58天外，没有观察到主要或次要结局差异[95%置信区间(CI): 1.44-1.73;P < 0.001]。

2021年WHO的一份声明倡导血液管理项目，通过促进抗凝治疗、贫血管理和自体输血来提高患者安全性。随着这些项目的不断发展，越来越多的证据支持在手术中使用同种异体和自体(预先计划的捐献和细胞保存)输血来治疗术中失血。血液回收已经广泛应用于心脏、骨科和创伤学科。更新的数据支持使用白细胞滤器的术中血液回收，解决了有关免疫原性反应和污染的问题。接受复杂主动脉手术伴低温循环停止的患者，术中接受泵前自体全血输注时，异体输血需求减少。最近的一项荟萃分析显示，使用血液回收的肝切除或肝移植术后的总生存率和无病生存率没有差异。

围产期出血同样是全世界孕产妇死亡的主要原因。一项对64例产科出血患者进行产道出血血液回收的单机构研究，中位失血量为2.1L，未报告包括产妇败血症或感染性并发症在内的不良事件。胎盘植入患者行全血输注，术后输血需要量较低，并发症发生率无差异。这些令人鼓舞的结果现在应该促使进一步严格的调查，以确定最有可能从创伤急救室以外的WB复苏中受益的患者。

结论

失血性休克复苏现在已经明确地回到了WB这一基石。用于复苏的全血可以作为温热的FWB或作为冷藏的LTOWB输注给受伤的成人或儿科患者。全血显示出强大的安全性和有效性。利用WB结合平衡性的成分血输注提供止血复苏的方法具有后勤协调优势。需要进一步的研究来了解创伤急救室外使用的安全性、有效性和经济意义，特别是在院前环境和非创伤相关性大出血患者的复苏中。