秦永文教授谈国产先心病封堵器研发“三境界”：旁观者、参与者、引领者

秦永文教授

　仿制-改良-创新，这是一个必经过程

在国产医疗器械中，中低端的产品较多，而高端和完全自主创新的产品较少，主要与国内的工业基础、研究水平与国外还有较大差距，以及生产企业与医生脱节有关。因此，国内医疗器械的研发常常是跟着国外产品走。

我们研发先心病封堵器时，一开始也是仿制，只有经过模仿才能了解制作工艺和技术，仿制实际上是学习过程。仿制成功后，我们在此基础上进行改良，如制作单铆型房间隔缺损封堵器、室间隔缺损封堵器和动脉导管未闭封堵器，以及全镍钛合金封堵器。

此后，我们根据临床需要、结合心血管专业知识，研制了对称型、细腰型和零边偏心型室间隔缺损封堵器，上述室间隔缺损封堵器均是创新产品。国产新型室间隔缺损封堵器的临床应用解决了国外同类产品不能解决的问题。

国产室间隔缺损封堵器在多方面优于进口产品

国产室间隔缺损封堵器在应用时间（2001年12月）、封堵器型号和规格、治疗数量和并发症的防治等方面均走在室间隔缺损介入治疗世界医学的前列。

首先，国产封堵器与进口封堵器的形状不同，前者是对称型，后者是偏心型，因而进口封堵器在放置时必须准确定位，否则可引起主动脉瓣关闭不全，而国产对称型封堵器放置时无需定位，只要封堵器大小选择合适即可，操作时间短。

其次，进口封堵器结构不合理，放置后房室传导阻滞发生率高达3.8%（需要安置起搏器干预），国产封堵器应用后房室传导阻滞的发生率明显低于进口封堵器，也低于外科修补术患者。据2013年国内各医院上传的5000余例室间隔缺损介入治疗资料，仅1例发生一过性房室传导阻滞。

再次，进口封堵器品种单一，而国产封堵器有多种种类和型号，适应证广，可根据患者室间隔缺损的不同解剖形态选择封堵器，实现个体化选择，且置入成功率高。

通过会议交流，先后有来自中东、欧洲、美洲以及亚洲其他国家的医生来我院实地考察、学习，并将产品引至国外。经多国国外同行临床应用，中国产封堵器的优点得到认可。

　封堵器研发幕后的故事

国内室间隔缺损介入治疗一度被搁置

早年无专用于膜周部室间隔缺损的封堵器，常应用房间隔缺损封堵器治疗膜周室间隔缺损，其成功率低，并发症发生率高。

1997年国内2家大医院邀请国外专家为2例患者进行治疗，术后均因封堵器移位并引起瓣膜损伤而不得不行外科手术取出封堵器。此后国内一度不再进行室间隔缺损介入治疗的研究工作和临床应用探索。

对比成功和失败案例，寻找突破点

我们在1998年通过分析国内外室间隔缺损介入治疗的文献资料，发现其中有成功的经验和失败的教训，提示膜周部室间隔缺损有行介入治疗的可能性，不成功的原因可能在于封堵器的选择和应用。因此，我们认为应从研究封堵器和分析室间隔缺损解剖入手。

同年，我们成功实现了房间隔缺损和动脉导管未闭封堵器的国产化，掌握了研制封堵器的技术和材料。什么样的封堵器可以应用于膜部室间隔缺损，当时并无现存的资料。我们在膜周部室间隔应用解剖的基础上设计出了对称型的封堵器。

找不到现成的动物模型就自行制作

封堵器研制出来后，新的问题又出现了。封堵器是治疗室间隔缺损的，而验证封堵器的性能和生物相容性需要有室间隔缺损的动物模型。为此，我们曾在养殖场中寻找，实践证明是不可能的。我们不得不通过外科手术和经导管穿刺室间隔制作室间隔缺损动物模型，在动物模型上证明了封堵器的性能和安全性，并经过有关部门的批准进行临床试验，于2001年12月首次应用于临床，2003年经批准上市，此后在临床上迅速推广应用。

国外产品就更好吗？不要妄自菲薄

值得一提的是，2002年，国外封堵器进入中国市场，进口室间隔缺损封堵器腰部高度为1.8 mm，明显低于我们的封堵器。我们参照国外的标准修正了封堵器腰部高度。当“改良”的封堵器应用于临床后，并发房室传导阻滞的发生率明显升高。在累计300例中，有12例并发一过性房室传导阻滞。为什么封堵器改进后房室传导阻滞的发生率突然升高？问题出在适应证的选择，医生操作技术，还是封堵的结构和性能？我们将2003年前后两部分的资料进行比较，发现封堵器的改变可能是导致并发症发生率升高的主要原因。我们重新调整了封堵器的参数，此后很少出现房室传导阻滞。

这件事让我们体会到，不能盲目相信国外的产品，要相信自主产品的优点。如果国产室间隔缺损封堵器应用于临床的时间晚于进口封堵器，我们按照以往研制房间隔缺损封堵器和动脉导管未闭封堵器思路，从仿制开始，就有可能要走更长时间的弯路。

　制作封堵器从炼钢开始，系列成果归功于医工结合

研制封堵器入门难，一旦入门，会发现不同类型的封堵器制作有诸多共性。

我们在早期立题时，遇到的问题是国内无制作封堵器的专业技术人员，市场上无制作封堵器所用的镍钛合金丝，研究封堵器必须从炼钢开始。我们找到了相关人员，首先开始炼钢，再将数十厘米粗的钢锭锻造成1厘米粗丝，并逐步拉出直径仅有5~10根头发丝粗的镍钛合金细丝，过程类似铁棒磨成针，实际上更复杂且难度更大。此后，我们逐步解决了封堵器的编织技术、定型技术，并掌握了制造出具有超弹性和形状记忆封堵器的技术参数。

随着封堵器研发逐渐深入，研制封堵器的技术人员和评价封堵器的医学人才队伍产生了。双方各司其责，医方通过实验提出改进意见，工方研究制作工艺，以及调整封堵器的技术参数，再经过实验评价进一步改进。封堵器的研制与其他医疗器械研制过程是相通的，一定是医与工相互碰撞的结晶。

我的5点体会

1.立题最为重要 所谓创新性的科研课题，实际上就存在于日常的临床医疗实践中，如临床诊治中未解决的问题，或是存在缺陷的诊疗技术和方法等。

2.能否完成课题，主要取决于合作单位的科研实力合作单位和人员一定是专业的，级别不一定最高，但应该选择能够解决问题、对工作不计时间和报酬、对课题感兴趣的团队。

3.研究团队成员团结和肝胆相照才能产生合力特别是研究者之间不设防，是不断进步的重要前提。

4.科研工作要严谨科研记录要及时和准确，如在封堵器制作过程中，“似乎相同”的条件，制作出来的封堵器在超弹性和形状记忆性能上相差较大，甚至是次品。严格和严谨的实验记录有助于及时发现问题和改进工艺，保证产品质量的稳定。

5.学习政策、法规 需要了解相关部门的规定，特别是关注时间节点，如在批准通过后的6个月内必须开始临床试验，否则需重新从产品检测开始。医疗器械的制作、临床试用和注册审批是一个漫长的过程，国家食品药品监督管理局（CFDA）比欧盟CE审批更难，因为可能是不专业的人审查高度专业的产品。要使审批流程更顺畅，需要改变部门作风，从“管”逐步转变为“服务”，管理部门与企业共同努力，才能共创国内医疗产品创新的春天。

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