多米诺骨牌——左半、右半结肠癌
2019-07-11 月下荷花 肿瘤资讯
一直以来，人们习惯将结肠及其相关疾病作为一个整体看待，然而越来越多的证据表明，至少左半结肠癌与右半结肠癌无论是临床表现、预后、治疗反应以及分子生物学改变等诸多方面存在很大不同，必须加以区别对待。2019 ASCO结直肠癌继续教育专场，美国的Christopher H.Lieu教授就这一问题进行了全面梳理。
一直以来，人们习惯将结肠及其相关疾病作为一个整体看待，然而越来越多的证据表明，至少左半结肠癌与右半结肠癌无论是临床表现、预后、治疗反应以及分子生物学改变等诸多方面存在很大不同，必须加以区别对待。2019 ASCO结直肠癌继续教育专场，美国的Christopher H.Lieu教授就这一问题进行了全面梳理。
胚胎起源的差别
首先应明确，左半和右半结肠的胚胎起源并不相同，右半结肠起源于中肠，左半结肠起源于后肠，右半结肠包括盲肠、升结肠和2/3横结肠，左半结肠包括1/3横结肠、脾曲、降结肠、乙状结肠、直肠乙状结肠结合部和直肠，大约2/3结肠癌发生于后肠，即左半结肠，1/3发生于中肠，即右半结肠。但也有人定义左半和右半结肠癌时并未纳入横结肠，因此右半结肠指的是盲肠至肝曲，左半结肠则是直肠至脾曲。
临床表现的差别
右半结肠癌中粘液腺癌或是印戒细胞癌多见，多发生于老年患者和女性患者，较多发生缺铁性贫血，腹腔转移发生率较高，结肠癌多经由锯齿状途径发生发展，因此右半结肠锯齿状腺瘤的发生率更高。左半结肠多见于年轻患者，男性多见，多表现为便血，肺转移发生率较高。虽然管状腺瘤和绒毛管状腺瘤可见于整个结肠，但无蒂锯齿状腺瘤只见于左半结肠。
突变的差别
左半结肠与右半结肠所处的环境和微生物群亦不相同，右半结肠内侵袭性细菌较左侧更多，而且胆酸浓度是左半结肠的10倍，二者均可能影响结肠癌基因组改变，Mohammed Salem教授和其同事做了一项很有意义的研究，探讨从右半至左半结肠癌基因突变的发生情况。如下图所示，常见基因突变发生率在左、右半结肠癌中并不相同，但是逐渐过渡，没有非常清晰的分割界面，总体而言右半结肠癌中APC和TP53的突变率低于左半结肠癌，但RAS突变率略高于左半，BRAF突变则是右半明显高于左半，可能源于右半结肠癌发生多与锯齿状途径相关，而锯齿状途径通常与更多BRAF突变和CpG岛甲基化表型有关。右半结肠癌的HER2扩增发生率明显低于左半结肠，MSI-H状态也是右侧明显高于左侧，但EGFR配体表达则是右侧低于左侧，这可能部分解释了右半结肠癌抗EGFR治疗反应较差。
共识分子亚型分布的差别
结肠癌共有4个共识分子亚型，部分亚型的结肠分布也具有明显的区域性（如下图），其中CMS1亚型的特征是BRAF突变率高，免疫活化显着，大部分发生于中肠，也就是右半结肠。CMS2亚型则与CMS1亚型完全相反，其特征是WNT活化，大部分发生于后肠，也就是左半结肠。不过4个共识分子亚型的结肠癌在左半和右半结肠均可发生，没有一种亚型只局限于一侧，但作为中肠和后肠交界区的横结肠区域，各分子亚型的结肠癌分布较为均匀。
预后的差别
右半结肠癌的预后通常差于左半结肠癌，然而这种影响受分期影响。有2项研究主要关注了Ⅰ~Ⅳ期结肠癌中部位对预后的影响，Ⅰ期时左半结肠癌的预后更好，但Ⅱ期结肠癌则是右半结肠癌预后更好，这可能与右半结肠癌的微卫星不稳定性发生率更高有关。所以结肠癌发生部位对预后的影响可因诊断时分期的不同而不同。
转移性结肠癌化疗疗效的差别
E2290研究纳入的是新诊断的转移性结肠癌，给予5-FU治疗，评估总生存差别，结果显示右半和左半结肠癌总生存差别是5个月，化疗情况下右半结肠癌的预后差于左半结肠癌。
NO1696研究进一步评估FOLFOX（5-FU+奥沙利铂）/CAPOX（卡培他滨+奥沙利铂）±贝伐珠单抗治疗对左半和右半结肠癌总生存的影响，虽然治疗反应率有所提高，但与E2290研究得出同样的结论，即右半和左半结肠癌的总生存仍有5个月的差别。IFL（5-FU+伊立替康）±贝伐单抗治疗也是同样结果，左半结肠癌总生存优于右半结肠癌，差别5~6个月。
TRIBE研究评估了更强化疗方案下，左半和右半结肠癌生存的差别，研究中患者采用 FOLFOXIRI（5-FU+奥沙利铂+伊立替康）＋贝伐珠单抗或FOLFIRI（5-FU+伊立替康）＋贝伐珠单抗治疗，结果显示右半结肠癌给予FOLFOXIRI＋贝伐珠单抗治疗，无论是无进展生存还是总生存，与左半结肠癌几乎保持一致，这种获益提示对于侵袭性强的结肠癌应给予更强的侵袭性方案化疗。与左半结肠癌相比，右半结肠癌采用标准一线化疗的预后不佳，但如果采用FOLFOXIRI＋贝伐珠单抗治疗则有更多获益。
转移性结肠癌一线靶向治疗疗效的差别
相关研究数据很多，CRYSTAL研究中采用 FOLFIRI±西妥昔单抗治疗，Kaplan-Meier 曲线显示RAS野生型患者加入EGFR抑制剂后获益显着增加，但右半结肠癌的获益并不显着，无论是无进展生存还是总生存，这意味着部位对治疗疗效有影响。PRIME研究与CRYSTAL研究结论相似，研究中采用化疗±帕尼单抗治疗，评估指标包括无进展生存和总生存，结果仍是右半结肠癌预后较差，没有明显生存获益。
另有3项研究尝试明确转移性结肠癌一线治疗是先给予抗EGFR治疗还是先给予抗VEGF治疗获益更多。FIRE 3研究比较西妥昔单抗和贝伐珠单抗，主要研究终点是治疗反应率， PEAK 是Ⅱ期研究，比较帕尼单抗和贝伐珠单抗，主要研究终点是无进展生存，大型研究CALGB/SWOG 80405比较医生选择的化疗+西妥昔单抗和医生选择的化疗+贝伐珠单抗，主要研究终点是总生存（如下图）。CALGB/SWOG 80405研究显示了2个非常震撼的结果，左半结肠癌采用化疗+抗EGFR治疗，中位总生存39.3个月，是所有Ⅲ期研究中最好的结果。同样右半结肠癌采用化疗+抗EGFR治疗，中位总生存只有13.7个月，是所有Ⅲ期研究中最差的结果，左半和右半结肠癌的总生存差别达到了25.6个月，贝伐珠单抗治疗患者的生存差别没统计学差异。采用共识分子亚型分析，化疗+抗EGFR治疗时，富含左半结肠癌的CMS2亚型的中位总生存40个月，而富含右半结肠癌的CMS1亚型的中位总生存只有15个月，两种分析的结果完全相同。
上述3项研究的汇总分析清楚显示，右半结肠癌接受抗EGFR治疗，中位总生存结果最差，左半结肠癌接受抗EGFR治疗，中位总生存结果最好。那么究竟哪些转移性结肠癌一线适合抗EGFR治疗呢？55% RAS突变患者、5%~10% BRAF突变患者和5% HER2扩增患者均为抗EGFR治疗耐药，此外右半结肠癌也不应给予抗EGFR治疗，约为10%~15%，这样累计下来只有大约20 %的患者适合抗EGFR治疗，但这部分患者是真正可能获益抗EGFR治疗的人群。此外还需牢记的是转移性右半结肠癌一线治疗不应给予EGFR抑制剂，无论RAS还是RAF状态。
转移性结肠癌二线及以上靶向治疗疗效的差别
目前仍缺少高质量循证医学证据指导治疗的选择。CO17研究中患者均为难治性结肠癌，随机接受西妥昔单抗或是最佳支持治疗，研究显示，KRAS基因突变具有不良预后影响；单纯支持治疗的患者，无论是右半还是左半结肠癌，部位对治疗结果无影响，其他类似研究中并未看到同样结果；西妥昔单抗治疗受结肠癌部位影响，左半结肠癌无论是总生存还是无进展生存均可获益，右半结肠癌的无进展生存无获益，总生存似有改善趋势，但不具统计学差异。
另有20050181 和20020408研究尝试明确帕尼单抗用于二线及以上转移性结肠癌治疗时是否也存在结肠癌部位对治疗结果的影响，两项研究同样得出右半结肠癌预后不良，但因为研究标本量过小，而使帕尼单抗治疗是否获益受到质疑。
综合以上数据，对于RAS/RAF野生型转移性左半结肠癌，ESMO推荐细胞毒双药联合EGFR抑制治疗，NCCN在生物制剂上未做优选推荐；对于右半结肠癌，ESMO推荐细胞毒三药联合贝伐珠单抗治疗，如果采用细胞毒双药治疗则与抗EGFR单抗联合，但这种治疗只适用于强调治疗反应率时，NCCN对此持否定态度，认为所有一线治疗时均不宜使用抗EGFR单抗，甚至是后线治疗时亦如此。
左半和右半结肠癌的治疗选择
鉴于此，对于RAS/RAF野生型转移性左半结肠癌，应考虑双药化疗联合EGFR抑制剂，有足够证据支持这种选择；如果是RAS突变，应选择双药或是三药化疗联合贝伐珠单抗；对于BRAF V600E突变者，有证据显示一线应选择 FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗，期待BEACON 研究结果的公布进一步支持这种治疗选择。
对于右半结肠癌，无论是RAS野生型还是突变型，都考虑采用双药化疗联合贝伐珠单抗，但TRIBE研究也的确提示患者从FOFOXIRI联合贝伐珠单抗治疗中获益更多；BRAF V600E 突变患者的治疗同左半结肠 BRAF V600E 突变者；RAS野生型患者，二线及以上治疗中，可以考虑EGFR抑制剂，但获益可能比较有限。对于横结肠，目前缺少高质量数据指导治疗，而且横结肠癌发生率较低，有回顾性研究将横结肠癌纳入右半结肠癌，但亦可不按照结肠癌部位指导靶向治疗选择。
未来研究方向
将来的研究中需要按照结肠癌部位进行分层以解释预后的差别。对于外科医生结肠癌部位可能会影响手术切除模式，右半结肠癌需要考虑是否应对靠近主动脉的高位中心静脉进行结扎；内科医生需要思考右半结肠癌是否真的获益于如TRIBE研究中所示的强烈治疗？TRIBE2研究也许会给出答案；此外还需研究不同分子特征以及微生物群对左半和右半结肠癌的发生发展以及治疗的影响。
需牢记的内容
1.左半和右半结肠癌具有不同的胚胎起源和分子特征，但这些特征是逐渐过渡的；
2.左半和右半部位可预测预后，但对不同分期结肠癌的影响并不相同；
3.右半转移性结肠癌应给予更强烈的治疗方案，并兼顾患者喜好和身体状态；
4.右半转移性结肠癌一线治疗时应避免使用EGFR抑制剂，但左半结肠癌且 RAS/RAF野生型则强烈推荐双药化疗联合EGFR抑制剂；
5.结肠癌部位是质优价廉指导治疗选择的标志物，最符合经济效益比。
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