美纳里尼通过收购布局CD123靶向药物tagraxofusp

意大利制药公司美纳里尼集团(Menarini Group)宣布以最高6.77亿美元的价格收购Stemline Therapeutics，并获得了靶向CD123的药物Elzonris（tagraxofusp）。

CD123在BPDCN和许多其他血液恶性肿瘤中表达。Elzonris是一种CD123导向的细胞毒素，专门针对CD123靶点设计，该药由人IL-3与截短的白喉毒素(DT)进行重组融合而成，IL-3结构域能够将细胞毒性DT片段引导至表达CD123的肿瘤细胞。在被肿瘤细胞内化后，Elzonris能够不可逆地抑制蛋白质合成并诱导靶细胞凋亡。

Elzonris于2018年12月获得美国FDA的批准，用于治疗2岁或以上的浆细胞样树突状细胞瘤（BPDCN）的成年和儿科患者，是首款获得批准的CD123靶向药物。

▲ Elzonris（图片来源：medscape）

2019年1月，Stemline向EMA提交了Elzonris的营销许可申请（MAA），用于治疗BPDCN，并获得了EMA授予的加速评估资格，预计将于今年下半年做出决定。

此外，Stemline正在临床试验中评估Elzonris的其他适应症，包括慢性粒细胞单核细胞白血病（CMML），骨髓纤维化（MF）以及急性髓性白血病（AML）等，且显示出早期的安全性和有效性。

CD123靶点介绍

CD123是异二聚体白细胞介素-3受体（IL-3R）的亚基，其在人血液恶性肿瘤（包括急性髓性白血病AML）中广泛表达。此外，CD123也见于B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）、毛细胞白血病、浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）、慢性粒细胞白血病（CML）和霍奇金淋巴瘤。同时，CD123正常细胞中低表达，因此CD123逐渐成为恶性肿瘤的一个具有吸引力的靶点。

▲ 图片来源：bpdcninfo

虽然CD123在正常组织表达较低，但在部分上皮细胞和单核细胞有低水平表达，这令双抗、CAR-T这样高杀伤力疗法如履薄冰。事实上，在布局CD123靶向药物的公司并不少，包括了诺华、强生等巨头药企。

但是令人惋惜的是，诺华斥巨资投资Xencor的CD123/CD3双特异性抗体XmAb14045于2019年2月被FDA喊停；强生和Genmab的CD123/CD3双特异抗体JNJ63709178的一项研究在2016年也被FDA全面叫停；除了双抗，Cellectis针对CD123的CAR-T药物UCART123的临床试验也被叫停。

因此，尽管肿瘤特异抗原十分有限、尤其是实体肿瘤，CD123仍处于一种尴尬的状态。在这种背景下，除了Stemline，还有多家公司/机构在开发CD123靶向疗法，包括Mustang Bio（野马生物）和City of Hope、Aptevo Therapeutics等。见报道：急性髓细胞白血病的治疗药物或将再添新成员：MB-102（CD123 CAR T）获FDA孤儿药物认定

CD123靶向疗法的进展

2019年7月24日，Mustang Bio宣布FDA授予MB-102(CD123 CAR-T)治疗急性髓系白血病(AML)孤儿药指定。FDA先前还授予MB-102 (CD123 CAR-T)孤儿药称号，用于治疗细胞浆细胞样树突状细胞瘤(BPDCN)。

MB-102在评估1期剂量递增临床试验的安全性和抗肿瘤活性，评价升级剂量的MB-102患者在复发或难治性AML(组1)和BPDCN(组2)的疗效。MB-102在低剂量急性髓系白血病和BPDCN中表现出完全的应答，而没有剂量限制毒性。

Aptevo Therapeutics拥有一款靶向CD123和CD3的双特异性抗体候选产品APVO436，该公司于2019美国癌症研究协会（AACR）年会上，呈现了 APVO436的临床前数据。

数据显示APVO436用具有原始T细胞溶细胞作用来诱导功能记忆T细胞的产生；具有良好的耐受性，抗体在细胞间的分布和体积分布参数；在相关的非临床物种中延长了4.5天的血清半衰期。并证明了APVO436靶向CD123阳性肿瘤细胞，诱导原始CD4和CD8 T细胞的激活和增殖，但与抗CD123 x抗CD3双特异性分子的版本相比，细胞因子激活水平降低。

APVO436目前正在AML和骨髓增生异常综合征（MDS）患者中进行临床试验，以评估APVO436的安全性、药代动力学和临床活性。

国内，陆道培医院于2018年宣布，首例接受CD123 CAR-T治疗的髓系白血病患者获得完全缓解。该名患者此前接受过化疗6个疗程，并检测出其MLL-PTD基因突变阳性， FLT3 ITD基因突变阳性，化疗期间外周血原幼细胞高达81%。

在接受CD123 CAR-T细胞回输之后，患者发烧5天，持续高热2天，没有出现严重的细胞因子风暴。CAR-T 细胞回输15天后，骨髓形态完全缓解，骨髓微小残留达到0。

结语

正如Cowen公司分析师Boris Peaker所说的那样，如果Menarini在CD123的布局获得成功，在欧洲获得批准，进而将其推向全球，那么闻风而动的各路开发商们必定不会少，在这背景下，CD123或将迎来一次机会！未来，让我们拭目以待！