Oncogene：美科学家发现已知药物伊布鲁尼对抗多种癌症效果神奇
2018-02-05 佚名 medicalxpress
近年来，已经开发了一种强大的已知为激酶抑制剂的药物来治疗癌症和其它疾病。这些药物的主要目标包括从像天线样的细胞表面突出的受体酪氨酸激酶(RTKs)家族，并且当信号分子与它们结合时，可以在几乎所有类型的癌症中激活与癌症相关的途径。
近年来，已经开发了一种强大的已知为激酶抑制剂的药物来治疗癌症和其它疾病。这些药物的主要目标包括从像天线样的细胞表面突出的受体酪氨酸激酶(RTKs)家族，并且当信号分子与它们结合时，可以在几乎所有类型的癌症中激活与癌症相关的途径。
在一项新的研究中，亚利桑那州立大学的生物设计研究所的研究人员使用了一种创新的方法来筛选广泛范围的激酶来提高药物的有效性。2013年，FDA首次批准了称为伊布鲁尼药物用于治疗白血病。新的研究表明伊布鲁尼也可以靶向RTK家族的研究成员，称为ErbB4，这可能会阻碍导致其它实体瘤的进展和生长的事件序列。
实验结果显示，伊布鲁尼作为ErbB4的有效激酶抑制剂，限制了实验室中人癌细胞的生长，并降低了小鼠的肿瘤大小。ErbB4对伊布鲁替尼的敏感性类似于BTK，即药物的原始靶。本研究提出了一种新的筛选方法，用于寻找新的药物靶标，如激酶抑制剂，并证明现有药物对选择性靶向ErbB4的潜在治疗效用。
研究人员说：“我们特别兴奋，因为它证明了这些阵列上的蛋白质在功能上是活性的，反映了他们的自然活动，并使我们能够筛选它们对选择性药物的反应。现在提供了一种工具，使我们能够寻找药物的目标应答者，或者确定特定的获得性突变可能如何影响药物响应。”
研究结果发表在《致癌基因》的在线版中。一种新型药物筛选为了探索ErbB4的微妙行为，研究人员使用一种称为蛋白质微阵列的技术，该技术是显示许多不同蛋白质的微观表面，每个蛋白质都是单独的点。因此，可以同时检查大量的蛋白质。利用这种方法，研究人员探讨了蛋白质与其它蛋白质的相互作用，它们与诸如DNA和RNA的核酸的结合活性，或血液中发现的因素，包括多种病原体的相互作用。
传统上，打印蛋白质一直是一个低效的，劳动密集的过程，因为蛋白质是精细的三维结构，必须折叠在适当的方式。然而，常规蛋白质阵列上的蛋白质通常是在非人类系统中产生的，需要精细的蛋白质纯化步骤，这使得蛋白质难以稳定地保持时间。
在目前的研究中，通过一种被称为纳帕革命性技术的应用，替代打印的纯化的蛋白质芯片上滑动，Nappa先打印循环DNA，被称为包含感兴趣的蛋白的基因编码质粒然后合成的靶蛋白及时当场被更自然的蛋白质折叠加入人类细胞提取物。因此，在纳帕阵列可以提供高功能和高效的蛋白表达系统和筛选。
你可以在一个半小时内表达功能蛋白。这就是很酷的事情，我们正在使用人裂解液系统来表达蛋白质，所以我们希望看到折叠良好的功能蛋白。我们特别兴奋，因为家族的膜蛋白，它通常是具有挑战性的表达，但仍然活跃在这里。”
抗癌药物如激酶抑制剂需要几十年的时间，需要巨大的财务成本，再利用现有药物显得特别是有吸引力的。
RTKs基因突变被认为是癌症发展的驱动力。四个一组重要的受体，EGFR、ErbB2、ErbB3和ErbB4，称为ErbB受体酪氨酸激酶家族，通过信号分子称为上皮生长因子活性。这些特殊分子在细胞的发育和成熟过程中起着关键的作用。
含有ErbB受体突变的肿瘤往往表现出更积极的肿瘤进展，出现较差的临床结果。由于这个原因，酪氨酸激酶受体在医学界引起了极大的兴趣，作为靶向各种癌症类型药物的候选者。
而EGFR和ErbB2已经被开发成为重要的治疗靶点，该受体引起了越来越多的关注，因为突变的ErbB4已经联系在最近的研究中，黑色素瘤，肺癌，乳腺癌，神经母细胞瘤、结肠癌、非小细胞肺癌中都有体现。此外，ErbB4可能在其他疾病包括肌萎缩侧索硬化症中发挥作用，以及神经系统发育障碍如自闭症和精神分裂症。
“没有人对ErbB4药物做过系统的研究。研究者往往集中在EGFR和ErbB2，因为这些突变在癌症领域是有吸引力的目标，最近有报道在ErbB4发现许多突变，尤其是肺癌和黑色素瘤，提示该受体可能在肿瘤或癌症的发展中起着重要的作用。”
像其他激酶ErbB4受体家族的成员一样，这是一种膜蛋白，其受体的细胞表面成分突出抓在细胞外环境的信号分子，在细胞内的部分包含一段中被称为激酶结构域以及残留的酪氨酸，
当信号分子与细胞外的ErbB4受体激酶结构域，其细胞内磷酸酪氨酸残基的增加上，触发信号事件的连锁反应。这个过程称为蛋白质的磷酸化和无数的细胞事件包括肿瘤进展和扩散中起着至关重要的作用，本研究发现，该药可通过抑制蛋白激酶的功能块的过程中。
原始出处：
Femina Rauf, Fernanda Festa, Jin G. Park, et.al. Ibrutinib inhibition of ERBB4 reduces cell growth in a WNT5A-dependent manner. Oncogene (2018) 05 February 2018
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