造血干细胞移植 人人都有供者
2017-02-22 佚名 肿瘤医学论坛
造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）是将健康的造血干细胞输注给放、 化疗后的患者，以替代患者病态的或衰竭的骨髓，使 患者造血和免疫系统重 建 。 HSCT由美国 Fred Hutchinson 癌症研究中心的 Thomas 教授于 20世纪50～70年代逐渐引入临床，经过几十年的发展，现已广泛用于血液疾病，如白血病、再生障碍
造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）是将健康的造血干细胞输注给放、 化疗后的患者，以替代患者病态的或衰竭的骨髓，使 患者造血和免疫系统重 建 。 HSCT由美国 Fred Hutchinson 癌症研究中心的 Thomas 教授于 20世纪50～70年代逐渐引入临床，经过几十年的发展，现已广泛用于血液疾病，如白血病、再生障碍性贫血，以及一些遗传、代谢性疾病的治疗，是上述疾病有效乃至唯一的根治手段，是干细胞临床应用的典型。
合适的供者来源是造血干细胞移植的前提
找到合适的造血干细胞供者是进行异基因造血干细胞移植（allo- hematopoietic stem cell transplantation，Allo-HSCT）的前提条件。合适的供者要身体健康，当供者患有严重心、肾疾病和骨髓疾病，应列为供髓禁忌证。传统的供者选择要求供受者间人类白 细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）配型相合。 国际骨髓移植登记处公布 2003～2013 年期间接受 HLA 相合同胞供者移植的急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）患者共 13 016 例，根据疾病进展状况分为早期、中期和进展期，移植后 3 年总生存率分别为 59%、51%和 27%；同期接受 HLA 相合同胞供者移植的成人急性淋巴细胞性白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）患者共 3 884 例，疾病早期、中 期和进展期移植后 3 年总生存率分别为 56%、36%和 27%。虽然 HLA 相合同胞被公认是异基因 HSCT 的 最佳供者但同胞间 HLA 完全相合的概率仅为 25%～30%。尤其在我国，随着独生子女家庭的普 及，HLA 相合的同胞供者逐年减少，其应用受到极大的限制。 因此 ，供者来源困难长期以来成为制约 HSCT 发展的一个不可逾越的瓶颈。
替代供者是解决 HSCT 供者来源的重要途径
为解决供者来源缺乏的问题，替代供者移植应运而生。替代供者指非 HLA 全合同胞的其他供者， 包括非血缘关系骨髓移植（unrelated bone marrow transplantation，UBMT）、非血缘关系脐带血移植（unrelated cord blood transplantation，UCBT）和 HLA 不合亲属（包括单倍型）供者。
1. UBMT
世界上许多国家已建立 UBMT 供者骨髓资料库。截至 2016 年 4 月底，全球最大的捐献志愿者登记中心美国国立骨髓捐赠者登记中心入库资料已达1 600 万份，目前每年提供移植物约 6 400 余例，并已累计为全球 74 000 余例 HSCT 提供移植物；在美国人口与库容的比例达到 24∶1。国际骨髓移植登记处公布的 2003～2013 年期间接受 UBMT 供者移植的 AML 患者共 17 939 例，疾病早期、中期和进展期移植后 3 年总生存率分别为 50%、47%和 24%；同期接受 UBMT 供者移植的成人 ALL 患者共 4 618 例，疾病早期、中 期和进展期移植后 3 年总生存率分别为 55%、36%和21%。
我国造血干细胞供者登记中心的起步相对较晚。截至 2016 年 4 月底，中华骨髓库入库资料达2 010 000 万份，目前每年提供移植物 756 例，累计捐献干细胞 5 625 例；在我国人口与库容的比例为 621∶1。 有研究报道，UBMT 治疗 78 例恶性血液病，4 年无病生存率（disease free survival，DFS）为 61%。Luo 等报道 UBMT 治疗 116 例恶性血液病，5 年 DFS 为 58%。
2. 脐血干细胞移植
目前全球的 100 多家公共脐血库已冻存 600 000份以上的脐血备用，并已有 30 000 余例的儿童和成人患者接受血缘或 UCBT。国际骨髓移植登记处的资料显示，自 1998 年至今，在<20 岁的年轻患者的 HSCT 中，有 20%以上的患者接受脐血移植，2013 年 为 400 例。欧洲骨髓移植登记组的资料显示，2007～2012 年期间接受脐血移植的 AML 患者共 558 例和 ALL 患者共 370 例 ，移 植后 2 年 DFS 分别为 38%和 34%。由于脐血干细胞数量有限且脐血植入延迟， 由此引起的移植早期较高的移植相关并发症是 UCBT 广泛应用于成人和较高体质量患者的最大瓶颈。近年来，临床研究选择双份脐血以克服单份脐血细胞数量不足的问题。近期国际骨髓移植登记处的研究结果显示，2002～2009 年期间接受脐血移植的急性白血病患者，106 例单份脐血与 303 例双份脐血移植的 2 年 DFS 分别为 30%和 32%。我国至今库存公共脐血总量约 50 000 份以上。孙自敏等报道脐血移植治疗 40 例成人恶性血液病患者，2 年 DFS 为 58％。有研究报道，脐血移植治疗 37 例恶性血液病 1 年总生存率为 57%，移植相关死亡率为 35%。
3.单倍型移植
大部分患者均有至少 1 位 HLA 部分相合或单倍型亲属供者。HLA 等位基因的遗传规律遵从孟德尔遗传定律，在遗传过程中作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代，即是以单倍型形式连锁遗传的，子 代可随机地从亲代双方各遗传一个 HLA 单倍型，因此单倍型亲属包括父母、子女、同胞或堂表亲。20 世纪八九十年代采用传统移植方式（即应用于以往同 胞 HLA 全合类似的预处理方案，采用保留 T 细胞的骨髓或外周血干细胞作为移植物的移植方式）进行 单倍型移植，排斥率在 12%～20%，急性移植物抗宿主病（acute graft versus host disease，aGVHD）发生率高达 84%，移植相关死亡率超过 50%；而 HLA 全合同胞移植排斥率仅为 2%，aGVHD 发生率 30%，移植相关死亡率 20%。鉴于研究初期极高的合并症发生率和极低的成功率，单倍型移植一度被视为禁区，国内外学者期盼能够跨越 HLA 屏障。为解决 HLA 不合的移植，国外多采用体外去 T 细胞技术，通过采集大量富含 CD34+细胞增加干细胞数量促进植入的去 T 细胞移植，虽然降低了 aGVHD 的发生率，但操作复杂， 需特殊仪器，并且免疫重建慢、复发率高、总生存率并未得到改善。近年来，二代 T 细胞去除单倍型移植策略包括 TcRαβ/CD19 去除技术的应用或调节性 T 细胞技术的应用，但相关研究局限于单中心、小样本的报道，并未得到推广。
综上所述，单倍型移植具有广泛的应用前景，而不论常规方式或采用去 T 细胞或其改良方式进行单倍型移植，仅部分克服 HLA 不合免疫屏障，亟需新的方法诱导免疫耐受形成以克服 HLA 不合免疫屏障。 有课题组经过多年的系列研究，建立基于粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）和抗胸腺球蛋白诱导免疫耐受的多项关键预处理技术，成功地进行非体外去 T 细胞的单倍型 HSCT， 患者获得良好的植入，虽然 aGVHD 发病率较 HLA 全相合移植稍高，但重症 aGVHD 并无差别，提示这一技术成功跨越 HLA 不合的免疫屏障，使单倍型移植的推广从梦想变为现实，广泛应用于亚洲和意大利的多家移植中心，近几年被国内外同行公认为单倍体移植体系的“北京方案”。此外，自 2012 年开始，移植后大剂量环磷酰胺预防 aGVHD 的方案成为单倍型移植的另一个重要模式。欧洲骨髓移植登记组和国际骨髓移植登记处报道采用此方案进行单倍体移植治疗 AML 第一次缓解期的患者移植后复发率分别为 41%和 44%，非复发死亡率分别为 14%和 9%， DFS 分别为 32%和 41%。虽然，此模式降低了非复发死亡率，但复发率相当可观。因此，导致 DFS 与体外去 T 细胞移植相比，并未得到明显提升。
原创的非体外去T细胞单倍型移植体系为人人都有供者的HSCT新时代做出贡献
我国在 HLA 不合移植技术方面，近年来取得重大进展 ，开创了单倍型移植的新方法。 有研究自 1996 年开始对G-CSF诱导免疫耐受进行系列研究； 证明 G-CSF 和抗胸腺球蛋白诱导免疫耐受是非体外去 T 细胞单倍体移植成功的关键；建立基于 G-CSF 和抗胸腺球蛋白的多项预处理技术；建立基于单倍体移植后新型供者淋巴细胞输注的白血病复发防治体系；建立基于生物预警标记的单倍体移植后 aGVHD 的分层干预模式；建立适合单倍体移植特点的感染合并症防治体系。Huang 等总结“北京方案”进行单倍型 HSCT 的恶性血液病患者的 10 年长期 随访情况，99.5％的患者实现完全供者植入，Ⅱ～Ⅳ 度 aGVHD 的累积发生率为 43％，标危患者 3 年 DFS 为 68％。Huang 等针对世界再生医学、供者来源匮乏这一共性难题，开创性发展、完善了单倍型移植体系并取得确切疗效，为人人都有移植供者的新时代奠定基础。宽泛的供者来源对恶性血液病患者长期预后会产生怎样的影响？Huang 等前瞻性比较单倍型 HSCT 和化疗对中高危 AML 第一次缓解期的疗 效，两组 DFS 分别为 73%和 44%（P<0.001），证实单倍 型 HSCT 优于化疗；随后 Wang 等报道单倍型及同胞全合移植的 3 年 DFS 分别为 74%和 78%（P=0.34）， 单倍型移植获得与同胞全合移植等同的疗效，从而确立单倍型移植的一线治疗地位。此前瞻比较研究结果新近被国际顶级血液学期刊《BLOOD》作为循证证据引用，并提出未来需要制定替代供者移植选择 的更加精细的指南。近期，有研究比较了单倍型移植和同胞全合移植治疗 ALL（前瞻）和骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）（全国登记 组资料）的疗效，证实在没有同胞全合供者的情况 下，单倍型移植可以作为最佳的替代供者选择。
综上所述，该单倍型移植体系被纳入中国造血干细胞移植共识，推荐作为急性白血病缓解后治疗的一线选择，使亲属单倍型移植成为造血干细胞的一个重要来源和常规治疗方式之一，使我国移植总数持续上升。中华医学会血液学分会造血干细胞移植应用学组资料显示，自 2013 年起，单倍型移植数量已经跃居为所有供者来源的第一位，在 2015 年已占到异基因移植的 49%。同时，美国 2014 年单倍型移植的例数已首次超过脐血移植，占异基因移植例 数的11%。
各供者来源的特点比较
UBMT 供者的寻找，取决于供者库的大小及受者 HLA 位点频率的分布。即使美国国立骨髓捐赠者登记中心，每年也仅能为约 70%的患者找到 HLA 位点相合供者；而对 HLA 位点分布几率低的白种人以外的种族，其几率则更小。查询时间较长的高危患者可能在等待供者的过程中出现疾病复发或移植后进一步的细胞治疗（如供者淋巴细胞输注）受限等。 UCBT虽然对 HLA 要求不如骨髓严格 ，且具有 aGVHD 轻的特点，查询较迅速；但对于成人，因每份脐血细胞数量有限，导致移植后植入延迟及造血恢复缓慢，移植相关死亡的风险增加，且无法进行移植后的细胞治疗。双份脐血部分解决了细胞数量不足的问题。
同 UBMT/UCBT 相比 ，单倍型移植具有以下特点：1）供者来源更加广泛、便捷，几乎所有人均可找到供者，且无时间延迟；2）成本低，亲属单倍型供者 不需要特殊费用；3）从伦理及技术层面分析，具有更强的可操作性，由于亲情关系的存在，供者的意愿会更强，且当再次需要供者来源的干细胞或淋巴细胞以解决植入不良及复发等合并症时，操作性更强，有利于总体生存率提高。
展望
替代供者尤其是单倍型移植的发展，使得 HSCT 彻底告别供者来源困难的时代。目前的主要问题已不再为是否有供者，而是如何在多个供者中选择最佳供者。有研究报道，在大量临床病例基础上提出的单倍型移植供者“优化选择法则”，即首选年轻、男 性、非遗传母系抗原不合供者，可有效降低移植合并症发病率，提高患者生存率。不同的供者来源以及移植技术的发展，使 HSCT 应用彻底改变目前单一的治疗模式。如何结合供者的类型及不同供者移植的特点建立分层乃至个性化的移植方案（包括预处 理、aGVHD、复发防治）等问题是面临的新难题。在 各种移植方案中选择适合不同人群的治疗方式成为 新的挑战，如针对患者的年龄及脏器功能的不同，可应用不同强度的预处理方案；而针对不同的复发危 险度可采用不同的干预策略。应依据患者年龄和疾病状态在移植前、后进行危险度分层，从而指导个性化治疗。 移植和其他治疗方式选择的个性化 ：在 HSCT 完善的同时，一些新药及新的治疗方式不断涌 现，使得移植之外的其他治疗方式疗效得到提高，如 何平衡以及结合两者间的关系 ，也 是面临的新问 题。上述问题的解决将为真正意义上的个体化移植 时代的到来做好准备。
综上所述，替代供者尤其是单倍型移植技术体系的建立和完善，使 HSCT 应用彻底告别供者来源缺乏的时代。未来在多中心协作和转化医学研究的支持下，我国 HSCT 的发展将使现有 HSCT 模式发生革 命性改变，从而使 HSCT 变得操作上更简单、可控、疗效更为稳定，进而持续引领全球 HSCT 乃至白血病治疗的发展。
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58
的个体化移植时代的到来做好准备。
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71
#造血#
61
一直在研究神经干细胞的yi'zhi
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