读书报告丨法国肥胖危重患者拔管后无创通气的效果：一项多中心、非盲、实效性随机临床试验

一、背景

（1）因肥胖人群比例增长，入住ICU的肥胖患者数量增加。

（2）肥胖患者解剖结构及生理学改变，可能需要有创机械通气治疗。

（3）拔管后策略常见为无创通气（NIV）、高流量吸氧（HFNO）及鼻导管吸氧：①一项观察性研究表明，在减少肥胖患者拔管后急性呼吸衰竭方面，NIV优于无正压的标准氧气治疗。②一项关于胸部术后低氧血症患者随机对照试验，在272例肥胖患者中，NIV并不优于HFNO。③一项心脏术后肥胖患者的随机对照试验中，HFNO和标准氧气治疗在预防急性呼吸衰竭方面没有差异。肥胖患者拔管后呼吸支持策略的结果相互矛盾。

（4）目前肥胖患者拔管后重新插管并不少见，并且可能增加死亡率。

基于以上背景，这项研究提出假设：与单纯持续氧疗相比，NIV可以降低治疗失败的发生率。

二、研究流程

从2019年10月2日至2021年7月17日，在法国39个ICU共招募1650例患者，最终有981例患者纳入该研究。

纳入标准：①年龄＞18岁；②入住ICU并享有公共健康保险；③肥胖患者在ICU机械通气时间＞6 h后符合拔管标准（肥胖标准：拔管当天BMI＞30 kg/㎡）。排除标准：拔管前有以下情况：高碳酸血症（PaCO₂＞50 mmHg，为NIV的强制指征）；心源性肺水肿；气管切开；有家庭氧疗；有存在无法使用NIV或HF的解剖异常；做出“不再重新插管”的决定；之前在同一ICU住院期间拔管；之前纳入过其他研究。490例患者纳入无创通气组，491例患者纳入单纯氧疗组进行再次随机化分组。最终试验组466例、对照组473例纳入符合方案分析。

三、研究方法

这项研究进行了两次随机化。患者首先进行中心随机化（1:1），接受NIV组（NIV组）或氧疗组（氧疗组），随后进行第二次中心随机化（1:1），确定每组的给氧方法：HFNO或标准氧疗。随机化采用计算机生成的盲法分配序列，根据中心机械通气时间（<48 h vs≥48 h）、入院类型(外科 vs 内科)和中心进行分层，并通过确定性算法进行最小化平衡。对干预措施进行盲法是不可能的，但是对统计学家隐瞒了治疗分配。这不是一个析因设计，因为第二次随机化只分配了给氧类型。在拔管后30 min内向患者提供第一次无创通气。呼气末正压值设置为10 cmH₂O。维持呼吸频率在20～30次/min，呼气潮气量为6～8 ml/kg来设定支持压力。间歇性NIV疗程的标准化如下：30～60min为一疗程，累积时间至少为4 h，前24 h无上限。两组在前24 h内以50 L/min的流量给予HFNO。吸入氧浓度设定为满足目标氧饱和度（SpO₂≥94%）。24 h后，如果患者仍然需要氧疗，则继续使用该装置，直至不需要氧疗或转出ICU。随访时间：死亡或出院3个月。研究结局分三类：主要结局：拔管后3 d内治疗失败率（重新插管、改用其他治疗、提前停止研究治疗）。次要结局：拔管后7 d内急性呼吸衰竭的发生率。探索性结局：拔管后7 d、14 d和28 d内再插管率，ICU住院时间，ICU死亡率，第28天和第90天死亡率。

四、研究结果

无创通气组及单纯氧疗组基线特征平衡。

主要结局：NIV组拔管后3 d治疗失败66例（13%），单纯氧疗组治疗失败130例（26%）（P＜0.0001），NIV组拔管后3 d的治疗失败率低于单纯氧疗组。

次要结局：NIV组7 d内出现呼吸衰竭有54例，单纯氧疗组7 d内出现呼吸衰竭有70例，两组之间无统计学差异。

为排除混杂因素对研究结果的影响，将供氧类型作为自变量，主要结局作为因变量进行讨论，结果显示P值为0.5，即供氧类型不会对NIV组治疗失败率产生影响。并把入院类型（内科或外科）、机械通气时间（＜48 h或＞48 h）、新型冠状病毒感染（是或否）作为自变量进行亚组分析，结果显示：上述因素均没有改变NIV组对治疗失败率的影响。

与氧治疗组相比，NIV组拔管后3 d内治疗失败的累积发生率显著降低(HR=0.48, 95%CI 0.36～0.64, P<0.0001)。符合方案分析的结果与主要意向治疗分析的结果一致。

意向治疗分析中，NIV组3 d内的再插管率为480例（10%），氧疗组为59例（12%）(P=0.26）。拔管后3 d内的累计再插管发生率在NIV组和氧疗组之间无显著差异（HR=0.80；95%CI 0.55～1.18；P=0.26）。

在符合方案分析中，NIV组拔管后3 d内的再插管率低于氧疗组[466例NIV组患者中有31例（7%），473例标准氧疗组中有49例（10%），P=0.042]。事后交叉分析中[560例NIV组中有51例（9%），421例标准氧疗组患者中有56例（13%），P=0.037]。经符合方案分析，NIV组拔管后3 d内再插管的累计发生率低于氧疗组(HR=0.63；95%CI 0.40～0.99；P=0.04)。氧疗组70例(14%)患者在随机分组后29 h发生了与NIV组的交叉，其中67例患者在没有插管的情况下接受了抢救治疗。在事后交叉分析中，将氧疗组70例接受抢救治疗的患者重新分配到NIV组后，拔管后3 d内NIV组的累计再插管发生率低于氧疗组（HR=0.67；95%CI 0.46～0.97；P=0.03)。

探索性结局：NIV组和单纯氧疗组在拔管后7 d、14 d、28 d的再插管发生率、ICU住院时间、第28天死亡率及第90天死亡率方面均无统计学差异。

五、研究结论

拔管后使用NIV与单纯氧疗（HFNO或标准氧）相比能够减少肥胖患者3天内治疗失败发生率。

六、研究讨论

在这项多中心随机试验中，使用NIV导致的治疗失败率明显低于使用氧气治疗，无论是HFNO还是标准氧气。并根据是否存在新冠病毒感染、入院类型和机械通气时间长短来分析亚组的效果是一致的。

在这项实用性研究中使用两次随机化，首先通过第一次随机分组比较了NIV与氧疗，然后评估了氧疗方法（第二次随机分组，HFNO与标准氧）与治疗失败率之间的相互作用，符合我们目前的临床背景。选择复合主要结果可以反映真实的临床情况，从而反映临床治疗的实际效果。

研究结果得到肥胖患者生理数据的支持：与非肥胖患者相比，肥胖患者的肺和胸部顺应性降低，功能残气量减少，更易发生肺不张，而NIV能预防肥胖患者肺不张，增加肺通气量。

本研究中NIV是为了避免急性呼吸衰竭的发生，而不是为了治疗急性呼吸衰竭，因此疗程更短，时间间隔更长，患者可以更好地耐受，不排除更长时间的NIV可能会进一步改善结果。

七、研究局限性

这是第一个大样本量的随机对照试验，评估肥胖患者拔管后NIV的效果。试验设计包括随机化，以平衡基线混杂因素，并在多个中心进行，以增加通用性。然而，在39个参与研究的中心中，有6个中心纳入了近50%的患者。再加上该研究的非盲法设计，以及缺乏系统的自主呼吸试验，这一问题可能会影响结果。纳入标准很广，包括手术和内科患者，通气时间长短，感染和不感染SARS-CoV-2的患者。主要转归的亚组分析显示，这些患者特征没有改变治疗效果。此外，如果呼吸衰竭的病理生理学和病因学可能非常不同，那么混合手术和内科患者可能会造成混淆。第二个限制是，插管最常见的原因是手术，这偏向于手术患者，因为手术患者可能会更快地好转，而内科ICU患者有许多合并症。然而，没有观察到治疗效果随患者内科或外科状态而改变。另外，大多数患者因急性呼吸衰竭或手术而插管，这是非常宽泛的类别。具体类型的急性呼吸衰竭或具体的手术并没有记录。