病例分享：HER2阳性晚期胃癌治疗方案

　　病史简介及诊疗经过

　　病史简介 患者男，54岁，体能状态（PS）评分0分。2009年12月18日，患者体检发现肝多发占位病变，腹膜后多个肿大淋巴结。胃镜示贲门隆起肿物，延伸至胃底大弯后壁，胃底见边缘隆起凹陷性溃疡。病理示胃（底）中~低分化腺癌，累及鳞状上皮黏膜。免疫组化（IHC）示肿瘤细胞人表皮生长因子（HER）1（-），HER2（++），p53(-)，Ki67（+＜5%），血管内皮生长因子（VEGF）（++）。经淋巴结超声示左侧锁骨上窝多发低回声结节，符合转移性淋巴结表现。肺部CT示左侧腋窝肿大淋巴结；腹部CT示肝多发占位，腹腔、腹膜后肿大淋巴结（图A）。入院诊断：贲门胃底中—低分化腺癌肝转移，腹腔及腹膜后淋巴结转移，左侧腋窝淋巴结转移，左侧锁骨上淋巴结转移（cT4N3M1，Ⅳ期）。

　　诊疗经过 考虑到患者胃癌广泛转移，不具备手术指征，给予多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶（DCF方案）化疗，2周期后复查CT示肝脏病灶和腹膜后淋巴结略缩小（图B），疗效评价疾病稳定（SD）。荧光原位杂交（FISH）基因检测示HER2基因扩增，给予曲妥珠单抗联合DCF方案化疗6个周期，疗效评价部分缓解（PR）（图C）。随后，给予患者曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶类药物维持治疗10个周期及曲妥珠单抗单药维持治疗5个周期。复查CT示病灶继续减小，疗效评价PR（图D）。2011年9月20日小器官超声示双颈部及锁骨上窝未见异常肿大淋巴结；胃镜示齿状线下贲门口10~1点位黏膜略粗糙，无糜烂及溃疡和隆起，活检3块，弹性好。贲门胃底癌化疗后未见明显癌灶残留。病理示（贲门）中分化腺癌。

　　患者于2011年10月25日接受腹腔镜辅助近端胃癌切除术，术后病理示胃食管结合部小弯侧中~低分化腺癌，癌组织侵及深肌层，镜下估计肿瘤范围约0.8×0.8 cm。上、下切缘未见癌。大、小弯侧淋巴结均未见转移癌，分别为（0/6、0/3），多个淋巴结内见大片坏死，另见多个坏死结节，坏死结节内无淋巴组织，考虑为肿瘤化疗后改变。IHC示HER1（弱+），HER2（+++），VEGF（+），拓扑异构酶Ⅱα（Top-Ⅱα，+＜25%）。术后继续曲妥珠单抗单药维持治疗5个周期，期间2次评价疗效均为PR。停药后，2012年4月至2013年6月期间复查结果示肝脏病灶稳定无变化，胃镜示胃癌术后改变、残胃炎。末次复查时患者精神尚可，PS评分0分，无进展生存期（PFS）＞42个月。曲妥珠单抗累计治疗26个周期，共计26个月。

　　思考点 1 重视胃癌病理HER2表达的细节

　　ToGA临床研究首次证实，曲妥珠单抗联合化疗能为HER2阳性（IHC3+或FISH+）晚期胃癌患者带来显著的生存获益。目前有研究报道胃癌中HER2基因扩增或过表达的患者比例为7%~34%。HER2表达因劳伦（Lauren）组织分型和肿瘤位置而不同。根据Lauren分型，肠型胃癌的HER2阳性率高于弥漫型和混合型，分别为32%、6%和20%；根据肿瘤发生部位，胃食管结合部癌较胃癌的HER2阳性率更高（32.2%对19.9%）。因而对于肠型胃癌和胃食管结合部胃癌，应尤其重视HER2检测，同时对病理标本的不同取材方式的细节也应给予充分重视。

　　胃镜活检时，应注意避开变性坏死部位，多点取材（不必限于6~8块）有助于提高检测准确性；外科手术切除时，因胃腔中的胃酸或消化酶等可能降解膜蛋白，影响HER2检测结果的准确判读，所以应在标本离体后尽快固定。我科曾观察到一位接受曲妥珠单抗治疗的患者术后病理HER2表达转阴的情况，这种情况的出现是术后病理标本的处理不当引起，还是治疗引起的HER2表达状态变化还不明确。本例患者的术前术后病理HER2检测结果一致，所以还应注意治疗前后HER2表达情况的对比，其结果对临床具有何种意义还有待观察。另外，目前研究表明胃癌的原发灶、转移淋巴结、远处转移灶的HER2表达状态基本一致，必要时可检测转移淋巴结和远处转移灶。重视胃癌病理HER2表达的细节，有助于发现每一例可能从曲妥珠单抗治疗中受益的晚期胃癌患者。

　　思考点 2 曲妥珠单抗联合化疗方案的选择

　　目前晚期胃癌尚无标准化疗方案。胃癌中常用的化疗药物包括紫杉醇类、铂类、氟尿嘧啶类、蒽环类、拓扑异构酶抑制剂等。哪一种与曲妥珠单抗联合最佳？

　　因蒽环类药物与曲妥珠单抗联合应用可增加心脏毒性，不建议两者联合应用。ToGA 研究是目前曲妥珠单抗在晚期胃癌治疗中循证证据最充足的研究，其选用的联合化疗方案为卡培他滨/5-氟尿嘧啶+顺铂（XP或FP方案）。2012年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，德国HERMES 研究显示，曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶类、多西他赛、顺铂、奥沙利铂等均是可接受的选择。我科一项回顾性研究分析了我院22例晚期胃癌患者接受二线以多西他赛为基础化疗方案联合曲妥珠单抗治疗的疗效，结果显示中位PFS为6.8个月，中位总生存期（OS）为16.0个月，表明曲妥珠单抗联合多西他赛为基础的方案是安全有效的。在其他的个案报道中，曲妥珠单抗联合奥沙利铂或伊立替康也显示有临床获益。此外，其余不同化疗方案联合曲妥珠单抗治疗晚期胃癌的临床研究结果也值得期待。

　　思考点 3 含曲妥珠单抗维持治疗方案的选择及应用

　　在晚期肺癌、结直肠癌领域，维持治疗的理念逐渐被接受。然而，在胃癌治疗领域，一直尚缺乏大规模临床研究证实维持治疗的必要性，这与晚期胃癌的治疗有效率低、疾病进展时间短有很大关系，也与胃癌异质性大、易发生耐药的生物学特点相关。

　　ToGA研究显示曲妥珠单抗治疗HER2阳性胃癌可有效延长患者疾病进展时间和OS，使得胃癌的维持治疗探讨备受关注。HERMES研究显示，接受曲妥珠单抗单药治疗的患者比例逐渐增加，用药6个周期后＞20%的患者，用药10个周期后＞40%的患者接受曲妥珠单抗维持治疗，表明单药曲妥珠单抗维持治疗是一个可接受的治疗方案。本病例患者首先选择了氟尿嘧啶类药物+曲妥珠单抗的维持治疗方案，共行10个周期，病灶进行性减小，疗效评价PR，后改为曲妥珠单抗单药维持治疗10个周期，病灶进行性减小，疗效评价PR，维持治疗时间长达22个月，充分证实应用曲妥珠单抗或曲妥珠单抗+氟尿嘧啶类药物方案维持治疗安全有效。然而，对于曲妥珠单抗治疗有效的HER2阳性胃癌患者，究竟哪种维持治疗方案更优还有待进一步临床研究探索。

　　思考点 4 重视晚期胃癌多学科协作的作用

　　综合治疗模式是目前恶性肿瘤治疗的原则。通过多学科协作，在肿瘤治疗的各个阶段选择最佳的治疗方式，可有效提高疗效，改善患者生活质量和延长生存期。在结直肠癌领域，通过化疗、手术、放疗等多学科协作综合治疗，结直肠癌肝转移可切除患者的5年OS率已达47%。2012年ASCO年会上，法龙（Faron）报告了包含4项随机研究（FFCD9601、FFCD 2000-05、ACCORD 13和ML16987研究），共1155例患者的荟萃分析提示，对于无法手术切除的mCRC患者，原发灶手术切除可能是改善预后的独立因素。在晚期胃癌，原发灶切除是否有助于改善预后目前尚无结论。本例患者经全身化疗后，肿瘤在较长时间内得到了有效控制，多次CT复查提示胃原发病灶局限，肝脏病灶较小，腋下淋巴结消失，腹腔淋巴结减小明显，与家属沟通，复查胃镜示黏膜略粗糙，无糜烂及溃疡和隆起，活检3块，弹性好。贲门胃底癌化疗后未见明显癌灶残留。但活检病理仍提示（贲门）中分化腺癌。建议行原发灶姑息性切除术，家属同意，遂行腹腔镜辅助近端胃癌切除术，术后病理示原发灶化疗后改变，局部控制良好。因肝脏病灶较多，且较广泛，未给予局部治疗。术后给予5个周期曲妥珠单抗治疗。患者至今已停药14个月，期间定期复查，病情无进展。虽然该病例为成功个案，但为相似病例的多学科治疗模式提供了一个成功示范。