我国抗菌药应用与细菌耐药的现状与变迁

　　抗菌药包括抗生素（微生物天然产物，如青霉素）及人工合成抗菌药（磺胺类、喹诺酮类、呋喃类等）。抗菌药的临床使用总是伴随着细菌耐药性的出现。

　　在我国，存在抗菌药过度使用的问题，导致细菌耐药性高，影响感染病的治疗。近年来，我国开展抗菌药临床应用的专项整治活动，对规范抗菌药的临床使用起了一定的作用，但离抗菌药合理应用的要求还很远。

　　本文回顾我国30年来，抗菌药的临床应用及细菌耐药性的变迁情况。

　　我国抗菌药临床应用情况

　　抗菌药，顾名思义是一类对病原细菌具杀灭作用的药物，通过抑制或杀灭病原菌而治愈细菌性感染。因此，当人体无细菌性感染时，使用抗菌药是无效的。但临床常出现无指征使用抗菌药的情况，把抗菌药当作“退烧药”，造成抗菌药的滥用，我国抗菌药临床应用特点主要有以下三点。

　　临床存在较常见的抗菌药过度使用或滥用现象 例如，常使用抗菌药治疗病毒性上呼吸道感染，这在儿童患者中更为普遍。外科Ⅰ类切口为清洁切口，如甲状腺手术切口，通常不需要使用抗菌药，但我国抗菌药物临床应用监测网的数据显示，2005-2010年，我国Ⅰ类切口外科手术的抗菌药预防应用率达95%～97%，使用天数达6～7天。

　　抗菌药用量大 抗菌药使用的多少常以患者使用抗菌药的百分比及规定日剂量 （DDD）表示。

　　我国抗菌药物临床应用监测网数据显示，2009年，我国住院患者抗菌药的使用率为69%，门诊患者的使用率为21.8%。2005-2010年，我国住院患者抗菌药使用的DDD值为70～80，显著高于多数欧洲国家的20～30 DDD。

　　临床使用的抗菌药品种多 据统计，2010年我国抗菌药临床使用的品种达150余种，而欧美国家为60～90种。我国临床应用的抗菌药主要分两类，即进口的原研品种及大量的国内仿制品种，我国真正自主研发的抗菌药很少。

　　为什么我国有这么多的抗菌药品种？

　　我国目前临床使用的一些抗菌药并非国际上的主流品种，这可能也与我国近年的一些政策有关。为降低患者的医疗费用，近年来我国一直在降低抗菌药的价格，比如一些主流的头孢菌素针剂每瓶（1克）降至2～3元，甚至比一瓶矿泉水还便宜。导致某些药物的质量下降及生产厂家生产动力下降，转而去开发所谓的新品种。这些所谓的新品种往往是一些有一定缺陷的非主流品种，或是几年前在国内大量上市的各种β内酰胺酶抑制剂的合剂。

　　我国细菌耐药性变迁情况

　　总体而言，在我国，多数细菌对抗菌药的耐药率呈上升趋势，有些细菌的耐药率近年来呈快速上升态势，多数细菌的耐药率高于欧美国家。

　　肠杆菌科细菌的耐药性 肠杆菌科细菌是临床最常见的病原菌，可造成各类临床感染。治疗肠杆菌科细菌感染的最常用抗菌药为头孢菌素，但目前我国肠杆菌科细菌对头孢菌素的耐药率较高，其耐药机制主要为细菌产生超广谱β内酰胺酶（ESBL），破坏头孢菌素的结构而使其失效。

　　上海地区细菌耐药监测网数据显示，2000年产ESBL大肠埃希菌的比例为18%，而后逐渐上升，2007年后产ESBL比例在60%左右（图1）。全国细菌耐药监测网（CHINET）的结果显示，2012年大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌产ESBL比例分别为55%及34%。

　　对于多重耐药革兰阴性菌感染治疗的王牌药物为碳青霉烯类，但近年来肠杆菌科细菌对碳青霉烯类的耐药性也有明显上升。CHINET数据显示，肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类亚胺培南及美罗培南的耐药率由2005年的0.5%上升至2012年的10%左右（图2）。

　　我国肠杆菌科细菌还有一个显著的耐药现象是大肠埃希菌对喹诺酮类的耐药率极高。上个世纪80年代末，喹诺酮类药物在我国用于临床，当时几乎所有大肠埃希菌菌株对这类药物敏感，但1993年耐药率即上升至50%以上，目前在60%左右波动，居全球前列。

　　不动杆菌属的耐药性 不动杆菌属的主要菌种为鲍曼不动杆菌，近年来不仅在临床的分离率上升，且为目前临床耐药性最高的细菌。

　　CHINET数据显示，不动杆菌属（约90%为鲍曼不动杆菌）对多数抗菌药的耐药率在50%以上，对碳青霉烯类亚胺培南及美罗培南的耐药率自2009年至2011年3年间又由50%左右上升至60%（图3）。

　　这些对碳青霉烯类耐药的细菌同时对其他抗菌药表现为耐药。除对1～2种抗菌药敏感外，几乎对所有抗菌药耐药的细菌称为广泛耐药菌（XDR）。近几年，我国XDR不动杆菌的检出率约为20%，这些细菌感染几乎无抗菌药可用。

　　耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA） 金黄色葡萄球菌是临床最常见的革兰阳性菌，对抗菌药的耐药性高低主要取决于是否对甲氧西林耐药，如对甲氧西林耐药则临床可选用的抗菌药很少、价格较高，治疗失败率上升，故MRSA被国际上公认为“超级细菌”。我国目前MRSA的发生率约在50%～55%，可喜的是，近10余年MRSA的发生率在我国略有下降，从60%左右下降至近50%。

　　抗菌药合理应用：我们做了什么？离我们还有多远？

　　抗菌药的临床合理应用及细菌耐药性是一个全球关注的问题，早在2001年世界卫生组织（WHO）制定了“WHO遏制抗生素耐药全球策略”。

　　鉴于上述全球性及我国抗菌药临床过度应用及细菌耐药性高的背景，2004年，卫生部等三部委组织专家制定、颁发了我国《抗菌药物临床应用指导原则》，在全国各级医疗机构执行，为我国抗菌药的临床合理用药起到重要的作用。

　　为进一步督促抗菌药的临床合理应用，自2011年起，在全国范围内开展抗菌药物临床应用专项整治活动；2012年，出台了《抗菌药物临床应用管理办法》。对抗菌药的临床应用制定了严格的标准。例如，3级医院抗菌药供应目录不超过50个品种，2级医院不超过35个；住院患者抗菌药的使用不超过60%（不超过40 DDD），门诊不超过20%等。

　　卫生部及各省市组织专家对医疗机构进行抗菌药的专项督查，取得了一定的成效。抗菌药临床使用的DDD值明显下降，外科Ⅰ类切口预防用药的比例明显减少。

　　但我国抗菌药的管理与国际上尚有一定差距，应该逐步向国际上的专业化、常态化管理靠拢，以减少行政的干预，特别是需要加强细菌性感染诊治专业队伍的建设。