Neurology-全自动脑脊液生化分析，助力老年痴呆诊断

最近的NIA-AA研究框架指南现在将阿尔茨海默病（AD）定义为一个生物实体，对AD的体内诊断不再仅仅基于临床诊断标准，而是需要来自正电子发射断层扫描（PET）或AD典型淀粉样β（Aβ）和tau病理的体液生物标志物的支持证据。与PET相比，基于体液的测量可以通过一次评估提供不同的分子生物标志物，成本效益更高，可广泛获得，并且不受辐射限制。然而，国际质量控制计划显示，在几个实验室中，常用的基于手工平板的酶联免疫吸附试验（ELISAs）对脑脊液（CSF）中的AD生物标志物进行定量，其变异性很大（>15%）。朝着CSF生物标志物广泛的临床应用迈出的重要一步是通过全自动平台开发标准化的测量，其测试-复验可靠性高（<5%），实验室和试剂盒相关的变异性低，如罗氏Elecsys®电化学发光免疫分析法，它与手工ELISAs显示出很好的一致性，并已针对Aβ PET进行了良好的验证。

最近开发的测量血液中磷酸化tau的检测方法为评估AD病理提供了另一个机会，它具有成本效益、高度可及和可扩展的方式。血浆中苏氨酸181磷酸化的tau181（p-tau181）浓度与CSF测量的p-tau181以及PET测量的Aβ和tau病理学高度相关，并被证明可以区分AD和其他神经退行性疾病，其诊断准确度与CSF和基于PET的tau病理学测量相当。

然而，迄今为止，只有相对较少的研究旨在根据神经病理学的黄金标准来验证既定的CSF或新型血浆p-tau181生物标志物。具体来说，到目前为止，还没有对Elecsys衍生的全自动Aβ和tau生物标志物测量进行神经病理学验证，目前推荐的这些标准化测量的截止点是基于与Aβ-PET或临床标准的一致性研究。

藉此， 西班牙Universidad de Sevilla的Michel J. Grothe等人，用全自动Elecsys免疫分析法分析的阿尔茨海默病（AD）的脑脊液（CSF）生物标志物与神经病理学金标准的比较，并将其准确性与用一种新的Simoa方法测量的血浆磷酸化tau181比较。

他们研究了45人死前Elecsys衍生的CSF生物标志物，这些人在尸检时接受了标准化的AD和非AD神经病理变化的死后评估。在26名参与者的子集中，还分析了死前血浆p-tau181和神经丝光（NfL）的水平。从146名淀粉样蛋白-PET阴性的健康对照组（HC）获得了参考生物标志物值。

他们发现，所有CSF生物标志物都能明确区分病理证实的AD痴呆（N=27）和HC（AUCs=0.86-1.00）。

CSF总tau（t-tau）、p-tau181及其与Aβ1-42的比值也能准确区分病理证实的AD与非AD痴呆（N=8；AUCs=0.94-0.97）。在病理特异性分析中，CSF Aβ1-42对中高Thal淀粉样阶段的检测效果最好（AUC[95% CI]=0.91[0.81-1]），而CSF p-tau181对中高CERAD神经元斑块和Braak tau阶段的检测效果最好（AUC分别=0.89[0.79-0.99] 和 0.88[0.77-0.99]）。

Aβ1-42、t-tau和p-tau181的最佳Elecsys生物标志物截止值为1097/229/19 pg/ml。在血浆子样本中，血浆p-tau181（AUC=0.91[0.86-0.96]）和NfL（AUC=0.93[0.87-0.99]）都能准确区分病理学证实的AD（N=14）和HC。

然而，只有p-tau181能区分AD和非AD痴呆病例（N=4；AUC=0.96[0.88-1.00]），并且对神经元斑块（AUC=0.75[0.52-0.98]）和Braak阶段（AUC=0.71[0.44-0.98]）表现出与CSF p-tau181相似的病理特异性，但较弱。

这个研究的重要意义在于：发现了Elecsys衍生的CSF生物标志物检测AD神经病理变化，在体内具有非常高的鉴别准确性。初步研究结果支持使用血浆p-tau181作为AD病理学的一个容易获得和可扩展的生物标志物。

原文出处：
Grothe MJ, Moscoso A, Ashton NJ, Karikari TK, Lantero-Rodriguez J, Snellman A, Zetterberg H, Blennow K, Schöll M; Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Associations of Fully Automated CSF and Novel Plasma Biomarkers With Alzheimer Disease Neuropathology at Autopsy. Neurology. 2021 Jul 15:10.1212/WNL.0000000000012513. doi: 10.1212/WNL.0000000000012513. Epub ahead of print. PMID: 34266917.