《自然 · 综述》：免疫细胞，正成为衰老相关疾病的潜在治疗策略

衰老是一种不可逆转的自然过程，人总是要老的。随着年龄的增长，机体诸多方面出现功能性下降。免疫系统也逐渐被岁月侵蚀，机体面对病原体和癌细胞的反应能力也逐渐减弱。T细胞是免疫系统的重要组成部分，在细胞免疫反应中起着核心作用。

人类很好奇，衰老究竟是如何发生的，这个过程是否可被调控呢？如果T细胞衰老了，那么机体在衰老过程中会发生哪些变化呢？国际顶级期刊 Nature Reviews Immunology 杂志上发表一篇题为“The role of T cells in age-related diseases”的综述文章。今天，我们试着解读一下。

T细胞衰老与机体衰老

衰老相关疾病通常表现为持续的炎症反应，最终导致组织内稳态的破坏。生物学家Elie Metchnikoff ，对，就是巨噬细胞的发现者，在一个多世纪前就曾提出，由结肠通透性增强引起的慢性炎症，可以影响衰老相关功能障碍。

在这篇综述中，作者讨论了T细胞在衰老相关疾病发挥的作用，比如心血管疾病（包括高血压、动脉粥样硬化和心肌梗死），以及代谢紊乱（如肥胖相关的胰岛素抵抗）。还讨论了T细胞在神经退行性疾病的作用（包括阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化）。最后，讲述了T细胞在组织修复再生中的作用（屏障维持、损伤修复、组织再生）。

T细胞在衰老中的角色 

随着年龄增长，最显著的变化是初始T细胞（Naive T cell，Tn）库的变小和记忆T细胞（Memory T cell，Tm）库的变大，导致可用TCR的数量减少。其主要原因是胸腺退化、初始T细胞的稳态增殖受损以及T细胞耗竭。

在老年人体内，记忆T细胞极度分化，导致CD28和CD27等共刺激分子的不再表达，从而造成T细胞衰老或耗竭。衰老和耗竭的T细胞都显出衰老的分子特征（如线粒体功能障碍和表观遗传重构）。此外，T细胞衰老可显示DNA损伤和短端粒的迹象，并可激活与衰老相关的信号通路。除了共刺激分子表达变低，人类和小鼠体内的衰老T细胞，还表达NK细胞相关标记物（KLRG1, NKG2A, NKG2C和NKG2D）。

图1：T细胞对炎症和衰老的贡献机制

一句话：T 细胞功能失调，导致炎症和不健康衰老，从而引发各种相关疾病。

心血管疾病中的T细胞

心血管疾病是全球死亡最多的疾病，其引发的疾病包括动脉瘤、心力衰竭、心肌梗死和缺血性卒中等，并且发病率随着年龄增长而显著增加。

在动脉粥样硬化斑块的形成过程中，巨噬细胞可摄取低密度脂蛋白颗粒，同时分泌促炎因子，最终形成斑块的组成成分核心泡沫细胞，这增加了斑块不稳定性。不过，这也有助于免疫细胞（包括T细胞）的进一步招募。在斑块内，浸润的T细胞通过分泌促炎因子（如TNF或IFNγ），或通过抗炎因子（如IL-10）调节巨噬细胞的极化。因此，T细胞可以作为动脉粥样硬化斑块形成和维持的调节因子。

高血压可能也是许多心血管疾病的起点。在血管紧张素II（Angiotensin II）诱导的高血压小鼠模型中，T细胞已经成为血压的调控者。不同的CD4+T细胞亚群会在人类动脉粥样硬化斑块中积累。根据T细胞亚群的不同，它们既可以发挥保护作用，也可以通过变成Th1，促进疾病的进展。

图2：T 细胞对动脉粥样硬化的贡献

一句话：T 细胞亚群众多，是各种心血管疾病的调控者，可促进，也可抑制。

代谢紊乱中的T细胞

随着人体的衰老，肌肉量逐渐减少，而脂肪却在机体中过度沉积。随着科技的发展，体力活动减少，慢性炎症引发的相关疾病越来越常见。脂肪组织中的T细胞会影响衰老相关的代谢紊乱（包括肥胖、2型糖尿病和胰岛素抵抗）。

在老年小鼠中，CD4+T细胞和CD8+T细胞在内脏脂肪组织中聚集起来，并引起肥胖和代谢紊乱。在这种情况下，脂肪组织驻留的T细胞更有可能朝着Th1细胞分化，产生对机体有害的因子IFN-γ。

随着机体衰老，内脏脂肪组织中Th1细胞和Th17细胞增加，这样促使机体逐渐肥胖，从而发生胰岛素抵抗。在发生胰岛素抵抗的小鼠内脏脂肪组织里，会出现大量浸润性CD8+T细胞，这是Th2细胞和Treg细胞减少后伴随发生的结果。Th1和Th17增加引起肥胖相关胰岛素抵抗，Th1细胞主要参与脂肪组织重塑和脂肪分解。与其他组织相比，在脂肪组织中非常规iNKT细胞和γδ T细胞群的出现频率更高。

图3.  T细胞对肥胖和衰老中脂肪组织的贡献

一句话：慢性炎症引起肥胖，进一步引起机体代谢紊乱。要么限制热量，要么阻断相关代谢通路（二甲双胍、雷帕霉素、NAD+）。

退行性神经病变中的T细胞

由于血脑屏障（BBB）这位大神的存在，神经元不受外界毒素入侵，大脑可以说是与外界环境最为隔绝的器官了。在稳态情况下，外周免疫细胞在大脑中的数量很低，其作用一直被低估。最近研究发现，免疫细胞可能通过脑膜淋巴管进入脑实质，即便在健康的大脑中也如此。

BBB衰竭被认为一种衰老特征，进入老年人大脑中的T细胞可能会增加。在神经退行性疾病中，BBB的破坏在增强。在多发性硬化症（MS）患者中，Th17细胞则直接破坏BBB，并通过IL-17和IL-22信号介导的机制浸润中枢神经系统。在神经功能受损的病理条件下，大脑中的T细胞可直接发挥作用。

因此，代谢应激环境中，具有促炎作用的T细胞可影响认知和协调能力。

图4.  T细胞对衰老相关的神经系统疾病的贡献

一句话：在阿尔茨海默病、帕金森病和缺血性中风等疾病中，T细胞水平或功能的改变可能导致老年人认知的改变。

组织修复再生中的T细胞

在屏障组织损伤后，T细胞可促进组织内稳态的恢复和组织再生。在这种情况下，如果衰老T细胞数量和功能发生改变，可能影响组织再生不良。

▉ T细胞与屏障组织维持

屏障组织的免疫反应，一要防止被破坏，二要确保共生微生物和无害抗原的耐受性。与屏障组织的维持相关的T细胞亚群，主要是γδT细胞。γδT细胞在屏障组织中大量存在，可产生大量生长因子（如KGF和IGF-1），用以调节组织内稳态并促进上皮细胞增殖。肠道中γδT细胞，还可通过分泌细胞因子（如TGF-β1、TGF-β3和Tβ4），维持肠道上皮完整性。在老年小鼠肠道中，γδT细胞比例和抗炎细胞因子的水平比较低。

Th17细胞和促炎反应，也有助于维持肠道组织的完整性，但需通过IL-33严格调节。人类的皮肤中在稳态条件下，CD8+CTL细胞（分泌IL-17或IFN-γ）会积累，这表明该T细胞亚群维持组织稳态。

▉ T细胞与组织损伤修复

当组织损伤后，γδT细胞通过分泌生长因子（比如KGF和IGF1等），减少皮肤组织损伤，促进伤口愈合。在老年患者和糖尿病患者中，αβT细胞和γδT细胞功能受损。T细胞参与多种组织的修复和维持过程（包括皮肤愈合、骨骼肌保护或肺上皮细胞增殖）。T细胞通过分泌表皮生长因子（KGF）诱导上皮细胞增殖，促进损伤后的肺修复。

CD8+T细胞主要分泌IL-17，可加速皮肤伤口愈合。在老年人身上，这种T细胞反应发生下降，并导致伤口愈合受损。衰老可加速循环CD8+T细胞积累，而这些细胞表现出高度的细胞毒性衰老表型，导致人类皮肤病变。

关于骨再生，老年人骨折愈合率较低。在人类外周血单个核细胞（PBMC）移植和后续截骨术的人源化小鼠模型中进行的研究表明，用较高比例的终末分化TEMRA细胞重建的小鼠术后骨体积分数和骨密度降低。这支持更原始T细胞群对于骨愈合能力的重要性。

▉ T细胞调控组织再生

干细胞自我更新和分化的平衡，对维持组织内环境稳态至关重要，并且受细胞因子的调控。在自我更新周期短的组织中，T细胞亚群对干细胞功能的贡献尤为重要。皮肤里的Treg细胞，可促进毛囊干细胞增殖。Th1细胞和Treg细胞之间的微调，在肌肉再生的不同阶段是必需的，促炎因子可促进肌肉干细胞的增殖。抗炎因子（IL-10等）可维持小肠上皮完整性和促进肠道干细胞（ISC）自我更新，而促炎因子可诱导肠道干细胞分化，并可能导致肠道屏障破坏。因此，过度的促炎症环境可能导致干细胞耗竭，这可能导致肠道结构和功能发生衰老。

肠道菌群调节与T细胞

肠道菌群的失调与慢性炎症有关。T细胞在调控肠道干细胞命运和维持肠道完整性中，起着主要作用。T细胞控制肠道菌群的能力，肠道菌群与T细胞的相互作用，已成为衰老相关疾病的一个重要的治疗方向。

T细胞促进生发中心局部的IgA反应，从而保证对共生肠道菌群的耐受，不会引发自身免疫病。初步看来，生发中心的应答需要Th17和Treg两种细胞保持平衡，它们未来分别分化为Tfh细胞和T滤泡调节细胞。iNKT细胞也可通过调节肠道菌群来控制IgA，还可调节肠道Treg细胞的功能。

图5.  衰老过程中, T细胞对肠道稳态的贡献

一句话：正常的T细胞可维持肠道菌群的正常，而失调的T细胞可导致肠道菌群失调，可能形成与衰老相关的慢性炎症。

T细胞免疫治疗

靶向致病性T细胞的策略，可能为衰老相关疾病开辟一条新的治疗途径。从使用广泛的免疫抑制药物，到使用抗CD3+抗体直接靶向T细胞，甚至可选择性地去除致病性、高度激活或衰老的T细胞。一方面，CD153+抗原疫苗是一种长期有效方法，在预防脂肪组织中衰老T细胞积累，改善肥胖症状方面。另一方面，我们也可以通过使用CAR-T细胞，特异性地识别和清除衰老细胞。

此外，我们还可通过小分子或饮食调节治疗代谢紊乱、自身免疫病或炎性疾病。这种方法是否对衰老有关的疾病也有用，也可进一步研究。此外，二甲双胍治疗可诱导CD4+T细胞自噬，并促使炎症向非炎症状态转变，抑制Th17的分化。雷帕霉素（一种mTOR抑制剂）可对T细胞进行免疫调节，抑制Th1细胞、Th2细胞和T17细胞分化，同时促进T细胞分化。NAD+可以改善耗竭T细胞的线粒体代谢，抑制炎症的发生。

图6. 靶向T细胞的抗衰老大全

一句话：靶向T细胞疗法抗衰老大全：一是清除T细胞（比如CAR-T疗法）；二是延缓衰老相关疾病发生（比如CD153疫苗、CD3单抗）；三是保持T细胞的战斗力（比如热量限制方法，肠道菌群，PD-1抗体，二甲双胍、雷帕霉素、NAD+等等）。

文末小结

T细胞可调节炎症和驱动衰老，在衰老相关疾病的起着关键作用。促炎T细胞亚群（如Th1细胞和Th17细胞），通常会促进机体衰老；而Treg细胞更有可能抑制炎症反应，返老还童。然而，某些T细胞亚群可能严重依赖于微环境或所处的组织。这些不同T细胞亚群作用相互形成的平衡，将决定最终结果。

在衰老过程中，衰老的T细胞是细胞毒性和持续促炎因子产生的主要驱动因素，可促进衰老细胞的积累，最终造成组织和器官衰竭。T细胞代谢失衡是驱动衰老相关疾病的调控者。

总的来说，T细胞功能紊乱造成的免疫耐受下降，可能是老年病的主要原因。因此，基于T细胞免疫疗法的新兴治疗方法，正在成为衰老相关疾病的很有希望的治疗策略。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03531-1