达布拉非尼、曲美替尼和羟氯喹在晚期 BRAFV600 突变黑色素瘤中的 I/II 期试验

BRAF 和 MEK 抑制剂是 BRAFV600 突变性黑色素瘤患者的主要靶向治疗选择，在一线治疗中检测时生存率得到改善。然而，对 BRAF 和 MEK 抑制的耐药性仍然是一个主要问题，尤其是在 LDH 升高的患者中。随着分别采用免疫检查点抑制剂作为III期和IV期黑色素瘤的首选辅助和一线治疗，患者在肿瘤通常更大，更难治疗的二线或三线环境中接受靶向治疗是很常见的。自噬是 BRAFV600 突变癌症中 BRAF 和/或 BRAF 和 MEK 抑制的主要适应性抗性机制。氯喹衍生物如羟氯喹（HCQ），是溶酶体抑制剂，可有效阻断自噬通量。氯喹衍生物不仅仅是脱酸溶酶体的弱碱。事实上，它们是靶向疗法，在溶酶体中结合和抑制棕榈酰蛋白硫代酯酶1（PPT1），导致自噬抑制。之前已经进行了涉及羟氯喹（HCQ）和抗癌药物组合的临床试验。这些临床前和临床发现共同为在BRAFV600突变黑色素瘤中进行D + T和HCQ的多机构单臂I / II期试验提供了基本原理。在这里，研究者使用羟氯喹（HCQ）与达布拉非尼150mg bid和曲美替尼2mg qd（D + T）联合使用抑制自噬。

BAMM 试验的衔接图：

方法：在四个HCQ + D + T中心进行了I / II期临床试验，用于晚期BRAFV600突变黑色素瘤患者。主要目标是推荐的II期剂量（RP2D）和>53%的一年无进展生存期（PFS）率。

Waterfall and Swimmer’s plots for dabrafenib, trametinib and HCQ：

结果： 34名患者对一年的PFS率是可评估的。患者人口统计如下：乳酸脱氢酶升高：47%;IV期 M1c/M1d： 52%;既往免疫治疗：50%。在第一阶段，没有剂量限制性毒性。HCQ 600 mg 口服，每日两次，D+T 是 RP2D。1年预可行性研究发生率为48.2%[95%可信区间（CI），31.0%-65.5%]，预可行性研究的中位数为11.2个月（95%CI，5.4-16.9个月），缓解率为85%（95%CI，64%-95%）。完全 RR 为 41%，中位总生存期 （OS） 为 26.5 个月。在LDH升高（n = 16）的患者中，RR为88%，中位PFS和OS分别为7.3个月和22个月。

研究者评估的答复率：

综上所述，HCQ + D + T耐受性良好，并产生高RR，但不符合一年预可行性研究率的成功标准。接受预处理和升高的LDH患者比例很高，这是接受靶向治疗的患者中越来越常见的人群。在这个难以治疗的人群中，RR和PFS令人鼓舞。目前正在对 BRAFV600 突变性黑色素瘤伴乳酸脱氢酶升高且既往免疫治疗的患者进行 D+T + HCQ 或安慰剂的随机试验。

参考文献：Mehnert JM, Mitchell TC, Huang AC, Aleman TS, Kim BJ, Schuchter LM, Linette GP, Karakousis GC, Mitnick S, Giles L, Carberry M, Frey N, Kossenkov A, Groisberg R, Hernandez-Aya LF, Ansstas G, Silk AW, Chandra S, Sosman JA, Gimotty PA, Mick R, Amaravadi RK. BAMM (BRAF Autophagy and MEK Inhibition in Melanoma): A Phase I/II Trial of Dabrafenib, Trametinib, and Hydroxychloroquine in Advanced BRAFV600-mutant Melanoma. Clin Cancer Res. 2022 Mar 15;28(6):1098-1106. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-3382. PMID: 35022320; PMCID: PMC8923957.