Front.aging-炎症、铁代谢失调和衰老相关心血管疾病

铁是与病理性缺乏和毒性过载相关的必需微量元素。因此，全身和细胞铁代谢是高度受控的过程，受蛋白质表达和定位以及周转的调节。铁过载和缺乏都与心血管疾病有关，此外，铁代谢与炎症密切相关。铁调素是全身铁代谢的主要调节剂，由细胞因子 IL-6 诱导，因此属于肝脏分泌的急性期蛋白，是炎症反应的一部分。

在炎症状态下，全身铁稳态失调，通常导致低铁血症或低血清铁。心脏铁代谢的特征不太清楚，而关于炎症如何影响心脏铁处理的知识就更少了。这篇综述重点介绍了心脏铁代谢方面的信息，概述了这些细胞类型中铁代谢相关蛋白的表达以及铁摄取和流出的过程，回顾了炎症与心脏病之间强烈共病关系的证据，讨论了炎症过程与心脏铁代谢之间的已知联系，将炎症与该组织中的铁代谢联系起来。细胞和全身铁代谢

铁从血清到组织系统的转运发生在血脑屏障、血视网膜屏障、心脏屏障或肝膜等屏障上，这些屏障受到严格控制。铁转铁蛋白和转铁蛋白受体负责大多数组织系统和细胞对铁的摄取。在经典途径中，血清中的转铁蛋白 (Tf) 与血清三价铁 (Fe3+) 结合，然后与细胞的转铁蛋白受体 (TfR) 结合,该复合物被内吞,如果被铁还原酶 Steap2/3 还原，它可以通过二价金属转运蛋白 1 (DMT1) 离开核内体。    一旦铁进入细胞内，它可以通过 PCBP1/2 穿梭到铁储存蛋白铁蛋白或带到线粒体进行铁硫簇和血红素组装。来自细胞的铁外流由外排转运蛋白铁转运蛋白 (FPN) 介导，它与亚铁氧化酶（血浆铜蓝蛋白 (Cp) 或肝磷脂素 (Hp)）一起将 Fe2+ 氧化为 Fe3+，从而允许适当的铁外排。

图1 基本的细胞铁代谢

铁在体内的分布受到高度调节，并且在体内平衡发生某些变化（例如炎症）的情况下可能会失调。当发生炎症刺激时，单核细胞和巨噬细胞释放细胞因子，从而触发肝脏释放急性期蛋白 (APP)。这些蛋白质分布在全身并引起下游效应。

心血管系统的炎症和衰老

随着年龄的增长，心血管疾病的患病率增加，炎症反应也会增加。以循环促炎细胞因子水平升高为特征的低度炎症会导致许多与年龄相关的疾病。几种衰老理论涉及炎症加剧，包括自由基理论、细胞衰老理论和衰老网络理论等。慢性炎症性疾病往往随着年龄的增长而出现，年龄是这些疾病的主要危险因素。

图2 心脏铁代谢模型

衰老会刺激心脏的结构和功能发生变化。在结构上，这些变化包括动脉心室厚度增加、内皮屏障丧失、纤维化和细胞外基质 (ECM) 变化。从功能上讲，这会导致心率降低、心律失常的可能性增加以及心脏松弛或舒张功能丧失,与这些结构和功能变化相关的分子机制可能涉及炎症过程中与年龄相关的改变或由其引起。同样有趣的是，衰老和由此产生的炎症会影响心血管系统中的铁的运输。比如炎症性贫血可发生在衰老过程中，称之为衰老性贫血。在这种疾病中，存在高水平的循环细胞因子，其中最重要的是 IL-6。铁的积累也会随着年龄的增长而发生，通常与衰老和炎症相关的心血管疾病涉及导致发病机制的铁过载相关。

全身炎症与铁代谢之间的联系

炎症是由身体稳态的变化引发的，例如病毒感染、身体损伤或免疫系统疾病。当炎症被触发时，单核细胞被激活并释放细胞因子，诱导肝细胞合成和释放血清转铁蛋白，传播到各种组织并引发与炎症反应相关的下游效应，例如发烧和白细胞增多。铁蛋白和血浆铜蓝蛋白的浓度在急性炎症期升高，而转铁蛋白水平降低。炎症的一个重要下游效应是血清铁浓度降低或低铁血症，表明细胞和组织系统中的铁螯合。这可能导致炎症性贫血，包括许多其他定义特征，包括抑制红细胞生成、红细胞破坏和转变为骨髓中的白细胞生成。

治疗

对于这类心血管疾病的治疗，针对炎症铁代谢调节的方法是有效的。研究报道，使用铁螯合剂去铁酮 (DFP)在大鼠中具有抗炎作用，表现为 NF-κB 和 COX2 转录物和蛋白质水平显着降低，并挽救了心肌细胞形态。

总而言之，这篇综述的目的是强调对与炎症和铁处理相关心脏病细胞的理解，希望引起人们对铁代谢作为心血管疾病治疗靶点的关注。