一文了解多发性内分泌瘤-1（MEN1）的临床表现及诊断

   首次报道于20世纪初，多发性内分泌肿瘤1型(MEN 1)是一种罕见的内分泌综合征，其特征是合并垂体、甲状旁腺和胰腺肿瘤。这种综合症是以常染色体显性方式传播的。MEN1的诊断是患者合并垂体、胰腺和甲状旁腺的三种典型MEN1肿瘤亚型中的至少两种。大约有20种不同的内分泌和非内分泌肿瘤与MEN相关。

   与MEN 1表现相似的另一种综合征是家族性孤立性甲状旁腺功能亢进症（FIHP）。顾名思义，FHIP仅以甲状旁腺功能亢进为特征。这些病人没有垂体或胰腺肿瘤。有人认为FIHP实际上是MEN1早期症状的患者。

一、原发性甲状旁腺功能亢进

在95%以上的MEN1患者中出现原发性甲状旁腺功能亢进。大多数患者四个腺体均增生。原发性甲状旁腺功能亢进症通常是MEN1的首发临床表现，平均发病年龄为20-25岁。与原发性甲状旁腺功能亢进相关的症状包括肾结石、骨质疏松(定义为T值低于−2.5)、脆性骨折、骨痛、胰腺炎、肌病、疲劳、功能障碍，如睡眠困难、无法集中注意力或抑郁。患者可能表现为血清钙水平正常，甲状旁腺激素不适当升高。

一旦诊断原发性甲状旁腺功能亢进，患者将需要进行额外的检查，以确定是否需要手术干预。钙高于正常上限1 mg/dl，骨质疏松，脆性骨折，24小时尿钙大于400 mg/天，年龄小于50岁，肌酐清除率小于60 cc/min，影像学有肾结石的患者，或标准双能x线骨密度仪(DEXA)扫描用于评估三个部位的骨质疏松症，包括腰椎、全髋、股骨颈或远端半径的三分之一(因为这是甲状旁腺功能亢进首先影响的骨骼之一)。

建议行24小时尿钙检查以排除良性家族性低钙高钙血症(FHH)。FHH是一种罕见的常染色体显性遗传病，以高钙血症和正常或轻度PTH升高为特征。FHH1患者3号染色体上的钙敏感受体(CASR)基因有突变，而FHH2和FHH3患者19.13号染色体上有突变。FHH患者通常为无症状的高钙血症，甲状旁腺激素正常。典型情况下，24小时尿钙低于100mg /24小时。在接受钙输注的FHH患者中，尿钙排泄通常不会改变。另一方面，原发性甲状旁腺功能亢进患者在接受钙输注后，尿钙排泄会增加。FHH患者通常无症状，不需要治疗。次全甲状旁腺切除术不能治愈这种疾病。

一旦决定进行手术，建议进行甲状腺超声检查，以评估甲状腺结节、增大的甲状旁腺，甲状腺结节符合FNA标准的患者应在甲状旁腺切除术前接受评估，因为根据甲状腺结节的细胞学检查，其中一些患者需要同时进行甲状腺切除术。由于这些患者需要四个甲状旁腺腺体探查，所以不需要额外的甲状旁腺影像学检查。

已知MEN 1的患者可以通过多种方式进行手术治疗。因为大多数MEN 1患者有四个甲状旁腺腺体增生，全甲状旁腺切除术伴或不伴自体移植是治标准疗。然而，接受全甲状旁腺切除术的患者在等待移植的甲状旁腺组织恢复功能时，需要补充大量的钙和维生素D。自体移植的甲状旁腺组织有时需要数年才能恢复功能，其中一些患者可能由于自体移植失败而发展为永久性甲状旁腺功能减退。施行全甲状旁腺切除术的外科医生应考虑在甲状旁腺探查时冷冻保存组织，低温保存的甲状旁腺组织可能在12个月后失去细胞活力。因此，如果自体甲状旁腺组织移植超过12个月，就必须重新植入更多的甲状旁腺组织。另一种手术选择是行次全甲状旁腺切除术，这可降低永久性甲状旁腺功能减退的几率，但多达13%的患者可复发原发性甲状旁腺功能亢进。一些内分泌外科医生提出的一种新的切除方法是微创入路甲状旁腺切除术，在术中检测i-PTH。这只发生在选定的患者中，只有当单个甲状旁腺通过一致的术前成像确认为增生时才会发生这种情况。

二、胰腺神经内分泌肿瘤

与MEN 1相关的第二种最常见的经典肿瘤是胰腺神经内分泌肿瘤(PNET)。PNET是与胰腺不同细胞类型的无功能和功能性胰腺内分泌肿瘤相关的一类肿瘤。超过80%的MEN 1患者会发展为PNET。平均诊断年龄(10-50岁)，比散发的PNETs(50-80岁)早。 PNETs被认为是MEN 1患者最常见的死亡原因。不同亚型的症状因激素分泌过多而不同。

PNETs通常通过CT或磁共振成像(MRI)发现，通常描述为边界清楚、高强化的病变。CT和MRI对PNETs的敏感性分别为63-82%和85-100%。内镜超声(EUS)对小于1 cm的肿瘤有帮助。EUS的检出率约为90%，使EUS成为最敏感的成像技术。特殊成像，即生长抑素受体显像或奥曲肽扫描，可用于发现转移。然而，PNET亚型的敏感性在不同的PNET亚型中是不同的。新的技术，如镓的正电子发射断层扫描(PET)-CT扫描，可以发现有症状的阴性患者。由于PNET亚型的特点是个别激素分泌过多，体检和诊断将与检测这些个别异常激素相一致。然而，重要的是要注意，嗜铬素A、胰多肽、胰高血糖素和胃泌素检测在MEN 1PNETs诊断中的有效性很低。

1、无功能的PNETs

无功能的PNETs，无论是散发的还是一系列综合征，通常在进行影像学检查时偶然发现在MEN 1患者的胰腺肿瘤中，无功能PNETs占大多数(60-90%)。嗜铬粒蛋白A、胰腺多肽和神经元特异性烯醇化酶已被用作分化较差或来源不明的肿瘤的潜在标记物，较高的水平与较差的预后有关，但在肝脏或肾脏受损的患者或服用质子泵抑制剂的患者中可能升高。根据肿瘤位置的不同，患者可能出现梗阻性黄疸、胃潴留、腹痛、乏力、体重减轻或其他非特异性症状，也可能出现不典型的症状，包括厌食、恶心、腹内出血、腹痛、黄疸或可触及的肿块。最常见的原发性转移部位是肝脏。

2、功能性的PNETs

有功能的PNETs存在于不同的MEN 1患者中(20-80%)。MEN 1功能性PNET肿瘤的患者通常比散发性患者更年轻，而且可能比非MEN 1患者复发率更高。这一亚型产生更多激素，包括胃泌素瘤、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、生长抑素瘤和VIP瘤。有多种亚型可以出现在同一个患者中，尽管只有一种是最普遍的。每个肿瘤都有自己的一系列症状。

（1）促胃液素瘤

MEN1中最常见的PNET是胃泌素瘤。胃泌素瘤患者通常表现为复发性胃和十二指肠消化性溃疡和胃分泌过多。患者可主诉腹泻、胃灼热和腹痛，20-61%的MEN1患者会发生胃泌素瘤，这些肿瘤大多数是恶性的，并转移到淋巴结。在45-85%的患者。胃泌素瘤是一种非常小的肿瘤，且位于十二指肠壁，因此常被误诊。EUS常常不能发现十二指肠壁内的肿瘤。CT和MRI可以定位10%到40%的胃泌素瘤。生长抑素受体闪烁成像可定位肿瘤60-70%。

在高胃酸血症和胃PH值低的情况下，患者表现出高胃泌素水平。基础最大酸输出比可能有助于提示不适当的高酸度。此外，12小时夜间胃酸分泌试验将显示胃酸水平超过正常范围的5倍。定位胃泌素瘤最常用的影像学方法是CT、MRI和超声内镜下食管胃十二指肠镜(EGD)。选择性动脉促泌剂注射(SASI)也可用于定位胃泌素瘤，特别是小的或十二指肠的胃泌素瘤在因胃泌素瘤而接受手术的患者中，30-50%的患者会在手术切除时发生区域淋巴结转移。

（2）胰岛素瘤

多达10%的胰岛素瘤患者会有MEN1，这些肿瘤可能位于整个胰腺。这些肿瘤通常很小，不到2厘米。患者通常会出现低血糖症状和空腹血糖水平低于50毫克/分升。低血糖症状可能包括出汗、震颤和心悸、神志不清、行为改变、个性改变、视力障碍、癫痫发作和昏迷。患者偶尔也可能表现出与胰岛素激增相关的交感神经过度驱动的症状。静脉注射葡萄糖可迅速缓解症状。

胰岛素瘤诊断时应进行72小时禁食。在整个时间段内每6小时抽取一次血糖、C肽、胰岛素原和胰岛素水平。所有患者都在72小时内出现症状。三分之一的患者将在检测的前12小时内出现症状，80%的患者将在24小时内出现症状，90%的患者在48小时内出现症状。症状出现后应继续进行检测，直到血糖降至45毫克/分升以下。对于胰岛素瘤的诊断，血清胰岛素应大于5mIU/l，C肽水平应大于0.6 ng/ml，胰岛素/C肽比值应小于1.0。最后，胰岛素原水平大于20nmol/l。这些患者还应检测血浆磺脲类药物引起的低血糖，以排除药物引起的低血糖。C肽水平有助于排除外源性胰岛素的使用。最近，将48小时试验和胰高血糖素负荷试验相结合的功能测试被认为是更准确、侵入性更小的诊断方法。诊断后，可以用来定位胰岛素瘤的有用的成像手段包括CT、MRI和超声内窥镜。值得注意的是，奥曲肽扫描通常对胰岛素瘤的定位没有帮助，因为这些肿瘤的生长抑素受体密度较低。术中US有助于发现管围手术期成像也难以定位的肿瘤。患者5年的中位总存活率为61%，同期疾病复发率为85%。

（3）胰高血糖素瘤

胰高血糖素瘤是平均大小为5cm的大肿瘤。胰高血糖素瘤通常是恶性的，并且在十二指肠或胰腺的不同位置发现。最常见的位置是胰腺尾部，这些肿瘤通常在较大时被诊断出来，并可能引起压迫症状。患者还可能出现腹痛，腹泻，溃疡，胃灼热和葡萄糖耐受不良的症状。他们还可能有神经精神障碍，静脉血栓形成或坏死性迁移性红斑（NME）的特征性症状。NME是一种浅表性表皮坏死，可自发缓解或复发。大约70%的诊断为胰高血糖素瘤的患者存在NME。在临床症状学的背景下，胰高血糖素瘤被诊断为具有高胰高血糖素水平。应检查空腹锌和氨基酸水平，因为许多患者继发于大量腹泻，实验室评估也可能出现贫血。

（4）VIP瘤

VIP瘤的特征是大量的分泌性腹泻，伴有低钾血症、脱水和低氯血症，也被称为V erner-Morrison综合征。患者还可能出现高血糖和潮红。此类肿瘤较大(大于3cm)，并在出现时转移(60-80%)，原发肿瘤位于胰腺内。

VIP瘤诊断为空腹VIP水平大于500 pg/ml，通常每天6-8 L的大量腹泻。值得注意的是，电解质丢失会在腹泻时发生，可以在常规实验室发现。这些肿瘤可以在CT、MRI或内镜超声上看到。然而，如果这些方法不能发现，奥曲肽扫描，肠系膜动脉造影和门静脉取样也可以使用。VIP瘤患者的5年生存率为69%。诊断时无转移的患者总生存率为95%，而有转移的患者总生存率为60%。

（5）生长抑素瘤

生长抑素瘤极为罕见，发病率为4000万/46万分之一，其中只有10%的肿瘤与家族疾病(如MEN1)有关。通常，患者会出现肝胆梗阻症状，因为这些肿瘤很大。此外，患者可能会出现新发的糖尿病、胆石症、脂肪泻、体重减轻、贫血和腹泻。大多数发现在胰头或十二指肠，超过90%是恶性的。

血浆中生长抑素水平显著升高诊断为生长抑素瘤。通过CT、MRI、内窥镜超声或EGD定位，它们的定位方式与其他PNETs相似。此外，奥曲肽扫描也很有用。如果在转移前发现生长抑素瘤，总存活率为100%。然而，如果发生转移，总存活率将降至60%。

原文出处

Thompson R,  Landry CS,Multiple endocrine neoplasia 1: a broad overview.Ther Adv Chronic Dis 2021;12