Science Advances：发病后必死的朊病毒病迎来转机，其致死机制被破解

朊病毒（Prion），严格来说不是病毒，它们不含核酸而仅由蛋白质构成，是一类可自我复制并具感染性的小分子疏水性蛋白质，能引起哺乳动物和人的中枢神经系统病变。

人类朊病毒病是一种无法治愈的、致命的神经退行性疾病，通常表现为快速进展性痴呆。不管病因是散发性的、遗传性的还是获得性的，也不管临床名称是克雅氏病、致命性家族性失眠、或者GSS综合征，所有朊病毒病均由一个单一的分子机制导致。即都是由 PRNP 基因编码的朊病毒蛋白（PrP）的构象从其固有折叠形式（PrPC）到一种自我复制的错误折叠形式（PrPSc）的变化引起的。

关于朊病毒的研究曾两获诺贝尔生理学或医学奖，我们已经搞清楚了朊病毒的致病和传播机制，然而，朊病毒为何会导致大脑神经元死亡，却仍未完全搞清楚。

我们曾报道过两个非常有代表性的朊病毒病患者，她们代表了朊病毒病的两种患病类型。一个是 émilie Jaumain，2010年时24岁的她在实验室做绵羊适应性疯牛病小鼠模型的大脑切片，以外刺伤手指，并因此感染朊病毒。9年后，她因朊病毒感染导致的克雅氏病而去世。另一个是 Sonia Vallabh，她遗传了来自母亲的 PRNP（D178N）基因突变，该基因突变将导致朊病毒病的一种——致命性家族性失眠，该疾病通常在50岁时发病，并很快导致死亡，她目前已经37岁。

2021年12月22日，美国 Scripps 研究所的研究人员在 Science Advances 期刊发表了题为：Endosomal sorting drives the formation of axonal prion protein endoggresomes 的研究论文，该论文还被选为当期封面论文。

该研究发现，朊病毒蛋白形成的蛋白聚集体，能够进入并摧毁神经元的轴突，进而杀死神经元，导致大脑功能逐渐丧失，最终导致死亡。

其他神经退行性疾病（例如阿尔茨海默病、帕金森病）在早期也有着蛋白聚集体积累，神经元轴突肿胀等迹象，因此，这一发现的意义可能远超朊病毒疾病，可能对更常见的神经退行性疾病有着重要意义。

正常情况下，神经元能清除其胞体周围的有害蛋白，但对于轴突区域却无能为力。研究团队发现4种蛋白质——Arl8、kinesin-1、Vps41和SKIP，它们参与将朊病毒蛋白包裹、运输到神经元轴突内部，并促使朊病毒蛋白形成聚集体。研究团队进一步发现，抑制这4种蛋白质中的任何一种，朊病毒蛋白都无法进入神经元轴突。

朊病毒蛋白（青色）在人类神经元轴突中富集

这一发现的意义可能远超朊病毒疾病，可能对更常见的神经退行性疾病有着重要意义。提示了我们，或许可以通过阻止有害的蛋白质进入神经元，来治疗多种神经退行性疾病。

朊病毒的发现之旅

1957年，美国科学家盖杜谢克（Daniel Gajdusek）在巴布新几内亚东部高地发现一个土着部落Fore族，Fore族有很多人得了一种被称为库鲁病的怪病，潜伏期较长，前期患者仅感头痛及关节疼痛，继之出现共济失调、震颤、不自主运动，后者包括舞蹈症、肌阵挛等，在病程晚期出现进行性加重的痴呆，神经异常。患者多在发病3～6个月内死亡。

起初，盖杜谢克以为库鲁病是遗传病，后来他发现Fore族有食用已故亲人的脏器以示怀念的习俗，盖杜谢克经过研究发现，库鲁病是一种经消化道传播的未知致病因子的传染性疾病。

在盖杜谢克的劝说下，Fore族废除了这一习俗，库鲁病从此绝迹，再未发现新的病例。盖杜谢克也因发现库鲁病这种新型的致病和传播机制，并消除了这种致命性疾病而荣获1976年的诺贝尔生理学或医学奖。库鲁病的致病源正是后来大名鼎鼎的朊病毒（Prion）。

克雅氏病是一种罕见的主要发生在50-70岁之间的可传播的脑病，受感染的人可以有睡眠紊乱，个性改变，共济失调，失语症，视觉丧失，物理，肌肉萎缩，肌阵挛，进行性痴呆等症状，并且会在发病的一年内死亡。该疾病早在1922年就被发现，但一直不清楚致病原因，也无法医治。克雅氏病是人类最常见的朊病毒病，该发病率非常低，不足百万分之一，目前全世界每年有6000多人患病。

1982年，美国生化学家史坦利·布鲁希纳（Stanley Prusiner）在 Science 发表论文，成功分离出导致克雅氏病的致病因子，并将其命名为Prion（朊病毒）。

1991年，史坦利·布鲁希纳在 Science 发表论文，揭示了朊病毒的致病机制，从而阐明了动物瘙痒症以及人类克雅氏病等致病原因。他也因此荣获了1997年的诺贝尔生理学或医学奖。

原始出处：

ROMAIN CHASSEFEYRE， et al. Endosomal sorting drives the formation of axonal prion protein endoggresomes. SCIENCE ADVANCES ？ 22 Dec 2021 ？ Vol 7， Issue 52.