AJRCCM：吸入曲前列环素对间质性肺病引起的肺动脉高压患者的临床研究

肺动脉高压 (PH) 经常使各种形式的间质性肺病 (ILD) 患者的病程复杂化。 ILD 并发 PH (PH-ILD) 患者的预后更差，包括功能状态恶化、补充氧气需求增加、医疗资源利用率增加和死亡率增加。虽然 ILD 有多种治疗选择，包括针对具有炎症成分的患者的免疫抑制治疗和针对具有纤维化倾向的患者的抗纤维化治疗，但直到最近，还没有批准的治疗方案可用于 PH-ILD 患者。 Treprostinil 是一种稳定的前列环素类似物，可促进肺和全身动脉血管床的直接血管舒张并抑制血小板聚集。曲前列环素的吸入制剂最初在美国获得批准，这是基于一项研究，该研究表明，第 1 组 PH 治疗 12 周后运动能力有所改善。最近，INCREASE 研究的结果发表了。这是一项为期 16 周的 III 期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，评估了 PH-ILD 患者的吸入曲前列环素。该研究在第 16 周达到峰值暴露时 6 分钟步行距离 (6MWD) 变化的主要终点，并且吸入曲前列环素现已在美国被批准作为治疗 PH-ILD 的第一种药物。

值得注意的是，与安慰剂相比，接受吸入曲前列环素的患者的临床恶化事件显着减少（HR 0.61，logrank p=0.04）。 INCREASE 研究中的临床恶化被定义为发生以下事件中的第一个的时间：6MWD 减少 15%、心肺住院、肺移植或死亡。一旦患者达到这些终点中的第一个，随后的临床恶化事件就被忽略以进行进一步分析。因此，同一患者中多个事件的发生率是未知的，但鉴于有进一步研究的倾向，临床意义重大。
大多数 ILD 的进展。复合终点的四个组成部分中的两个可能会出现进一步恶化的事件；具体而言，在经历了 6MWD 降低 15% 或住院后，患者仍有发生进一步疾病进展事件的风险。在其他两个终点中，不仅死亡是一个终止事件，而且肺移植对于可归因于患者原发病的任何恶化也是“终止”。

我们假设，尽管患者经历了疾病进展事件，但与安慰剂相比，吸入曲前列环素仍具有持续的临床益处。 为了检验我们的假设，我们执行了
一项事后分析评估了与安慰剂相比，吸入曲前列环素继续治疗对 INCREASE 研究中多种疾病进展事件的频率和影响的影响，以提供治疗反应的整体视图。 该分析的初步结果先前已以摘要的形式报告。

研究设计：

INCREASE 是一项针对 PH-ILD 患者吸入曲前列环素的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。INCREASE 研究的一个重要的预设终点是临床恶化时间，定义为发生以下四种可能事件中的第一个事件的时间；研究期间 6MWD、心肺住院、肺移植或死亡下降≥15%。 FVC 下降 10% 和潜在肺部疾病恶化被收集为安全性终点，并且不包括在预先指定的临床恶化组合中。肺功能测试 (PFTs) 在每个临床研究中心进行。对临床研究地点的临床试验经验进行了彻底评估。

研究结果：

该分析共包括 326 名参加 INCREASE 研究的患者（吸入曲前列素，n=163；安慰剂，n=163）。 患者的平均年龄为 66.5 岁，46.9% 为女性，44.8% 被诊断为特发性间质性肺炎，这是最常见的疾病病因。 如前所述，两组之间的基线特征相似。

吸入曲前列环素组发生了 147 起疾病进展事件（89/163 名患者，55%），而安慰剂组发生了 215 起事件（109/163 名患者，67%）（p=0.018）。

在吸入曲前列环素组中，每个疾病进展成分的发生率较低：6 分钟步行距离下降（45 次对 64 次事件）、肺部疾病恶化（48 次对 72 次事件）、用力肺活量下降（19 次对 33 次） )、心肺住院（23 次对 33 次事件）和死亡（10 次对 12 次）。 与安慰剂相比，接受吸入曲前列环素治疗的患者发生多重进展事件的人数较少（35 对 58；22% 对 36%，p=0.005）。

研究总结：

这项对 326 名患者（吸入曲前列环素，n=163；安慰剂，n=163）的事后分析评估了吸入曲前列环素持续治疗对多种疾病进展事件的影响，
定义为 6MWD 下降≥15%、FVC 下降≥10%、急性加重、心肺住院、肺移植或死亡。与接受安慰剂的患者相比，接受吸入曲前列环素的患者发生进一步疾病进展事件的可能性显着降低。 这项对 INCREASE 研究中发生的所有疾病进展事件的综合分析提供了对 PH-ILD 患者吸入曲前列环素治疗益处的更全面的看法，结果支持继续吸入曲前列环素，尽管有疾病进展的证据。

文献出处：

Nathan SD, Tapson VF, Elwing J, Rischard F, Mehta J, Shapiro S, Shen E, Deng C, Smith P, Waxman A. Efficacy of Inhaled Treprostinil on Multiple Disease Progression Events in Patients with Pulmonary Hypertension Due to Parenchymal Lung Disease in the INCREASE Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2021 Nov 12. doi: 10.1164/rccm.202107-1766OC. Epub ahead of print. PMID: 34767495.