病理干货 | 简述子宫内膜癌的分子分型及临床意义

前言

在我国，子宫内膜癌是仅次于宫颈癌的妇科常见恶性肿瘤，异质性大，传统组织病理学诊断依据的形态标准存在缺陷，可重复性较低，据文献报告^[1]，25％—60％的子宫内膜不典型增生病例在诊刮术后或诊断1年内发现子宫内膜腺癌。子宫内膜癌组织学分型中的问题不仅影响了治疗方式的选择，有时也无法完全满足临床对于预测预后和精准治疗的需求。

2013年，美国癌症基因组图谱（TCGA）将子宫内膜癌分为POLE超突变型、微卫星不稳定（MSI-H）、低拷贝数型（CNL）和高拷贝数型(CNH)。其中POLE超突变型预后最好，高拷贝数型预后最差。

本文简述各亚型的临床意义，以期为临床个体化治疗、预后评估及疗效预测提供更精准信息。

01 TCGA分子分型的临床意义

1.预测疾病预后

2020年，NCCN指南首次推荐了子宫内膜癌分子分型为TCGA分子分型。TCGA的逐步分型次序和预后比较见下图1，子内膜癌患者中，POLE突变发生率约为7%，带有POLE突变患者的预后最好；CNH发生率约为26%，预后最差；MSI-H和CN-L总发生率约占67%，预后处于四型别的中间位置，下表1总结了TCGA分子分型特点及其对预后的影响。

图1  TCGA的逐步分型次序和预后比较

表1  TCGA分子分型特点及其对预后的影响

此外，中国抗癌协会妇瘤专委会引用ESGO指南对子宫内膜癌患者术后应根据病理学危险因素进行分级^[2]，POLE突变型是判断预后的重要因素，Ⅰ-Ⅱ期POLEmut内膜癌为低危组，有效减少了辅助治疗，详见下表2。

表2 预后危险因素定义和分组

2.协助选择治疗方案

目前子宫内膜癌标准化治疗包括手术、辅助放化疗。研究表明^[3]，POLE超突变型子宫内膜癌对放疗和常见化疗药（如顺铂、紫杉醇、多柔比星、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、依托泊苷）敏感性差，但对核苷酸类似物阿糖胞苷和氟达拉滨敏感性增强，这提示POLE超突变型子宫内膜癌患者可能对传统放化疗不敏感。

随着靶向和免疫治疗的不断进展，在子宫内膜癌的四种分子分型中，POLE超突变型、MSI-H型子宫内膜癌的肿瘤突变负荷较高，因此这类患者最有望从免疫治疗中获益；低拷贝数型代表了大部分G1和G2子宫内膜样癌，在所有亚型中具有中等预后，因此具有该突变的患者可能从更积极的治疗中获益。

子宫内膜癌的分子分型不但使我们对其异质性有了更深入的了解，更为患者个体化治疗提供了新策略，尤其是确定POLE突变型、MSI-H型子宫内膜癌，对于患者用药指导、免疫治疗的获益预测及预后评估均有重要意义。

3.有助于筛查Lynch综合征

Lynch综合征是一类常染色体显性遗传病，主要由MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等基因胚系变异造成，可引起结直肠及其他部位（包括子宫内膜、卵巢、胃、小肠等）发生肿瘤，其风险高于正常人群，约50% 的 Lynch 综合征女性患者会首先出现子宫内膜癌的临床症状，Lynch 综合征中子宫内膜癌被视为“前哨肿瘤”^[4]。

Lynch患者初始诊断子宫内膜癌后，10年内发生第2种癌症的风险约为25%，最常见的是肠癌或卵巢癌，15年内风险升至50%，且半数患者子宫内膜癌出现在结直肠癌之前。Lynch综合征相关性子宫内膜癌的平均发病年龄（48.7岁），不满50岁的子宫内膜癌患者中有11%诊断为Lynch综合征^[5]。

02 NCCN指南推荐分型流程

TCGA分子分型测序技术虽然在评估预后、指导个体化治疗方面具有优势，然而测序技术费用高昂且操作复杂，临床应用性差。近年来，研究者们致力于探索方法简便、临床实用性强、可以常规开展的分子分型方法。

2015年，Talhouk等^[6]进一步简化了TCGA检测方法，发明了ProMisE模型，该方法首先进行MMR蛋白免疫组化检测dMMR组，进而测序鉴定POLE 突变情况确定POLE突变型，第三步采用P53免疫组化法代替拷贝数状态检测确定P53突变组与P53野生组。

2018年，Rajmohan等^[7]建议对ProMisE分型流程略作改动，即先进行POLE测序分组，再行MMR免疫组化检测，这一检测流程是NCCN指南所推荐的流程。

03 小结

子宫内膜癌分子分型在不依赖肿瘤形态学特征的前提下，通过分子特征进行分类，提升了子宫内膜癌诊断的准确性和可重复性，在预测预后、指导治疗，以及遗传筛查上都有着重要的意义，结合临床病理学特征和分子分型对子宫内膜癌进行风险分层和指导临床诊疗是今后子宫内膜癌诊疗的方向。

参考文献：

1.子宫内膜不典型增生的病理学诊断与鉴别诊断, [J].中华病理学杂志,2016, 45( 5):289—292.

2.子宫内膜癌诊断与治疗指南(2021年版),[中国癌症杂志].2021,31(6):501-512.

3.Inge C. Van Gool , Emily Rayner , Elisabeth M. Osse , Remi A. Nout, et al, Adjuvant Treatment for POLE Proofreading Domain–Mutant Cancers: Sensitivity to Radiotherapy, Chemotherapy, and Nucleoside Analogues[J]. Clinical Cancer Research, 2018; DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0266.

4.Lancaster JM, Powell CB, Chen LM, et al. Society of Gynecologic Oncology statement on risk assessment for inherited gynecologic cancer predispositions [J]. Gynecol Oncol, 2015,136(1):3-7.DOI: 10.1016/j.ygyno.2014.09.009.

5.Matthews KS, Estes JM, Conner MG, et al. Lynch syndrome in women less than 50 years of age with endometrial cancer[J]. Obstet Gynecol, 2008, 111(5):1161-1166. DOI: 10.1097/ AOG.0b013e31817051d9.

6.Talhouk A, McConechy MK, Leung S, etal. Aclinically applicable molecular-based classification for endometrial cancers [J]. Br J Cancer, 2015, 113(2):299-310.

7.Rajmohan M, Deborah FD, Sarah MB, etal. Evolving roles of histologic evalution and molecular/genomic profiling in the management of endometrial cancer [J]. J Natl Compr Canc Netw, 2018, 16(2):201-209.