中华血液学杂志：急性白血病异基因造血干细胞移植后复发的机制及防治策略
2013-09-06 中华血液学杂志 中华血液学杂志
异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是治愈急性白血病（AL）的重要手段。过去20 年来，移植后总生存（OS）率不断提高，主要得益于预处理方案、移植物抗宿主病（GVHD）防治及对症支持治疗的改善。移植相关死亡率（TRM）显著下降，而原发病的复发率并未降低，是移植后死亡最主要的原因。国际骨髓移植登记处（CIBMTR）2008 至2009 年的研究资料显示，在非血缘供体移植和HLA相合同胞供体
异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是治愈急性白血病（AL）的重要手段。过去20 年来，移植后总生存（OS）率不断提高，主要得益于预处理方案、移植物抗宿主病（GVHD）防治及对症支持治疗的改善。移植相关死亡率（TRM）显著下降，而原发病的复发率并未降低，是移植后死亡最主要的原因。
国际骨髓移植登记处（CIBMTR）2008 至2009 年的研究资料显示，在非血缘供体移植和HLA相合同胞供体移植后患者的死因中，原发病分别占33%和47%。移植前处于难治/复发状态或高水平微小残留病（MRD）的患者移植后复发率更高，可达50%~80%。因此，重视AL复发的机制及防治研究，是进一步改善allo-HSCT疗效，提高AL长期生存率的重要环节。
一、移植后复发的机制
移植后白血病复发相关的因素众多，主要与白血病细胞和机体免疫功能在移植前、中、后的动态变化和相互作用有关，要采取针对性更强的措施预防和治疗复发，有赖于深入理解其病理生理机制。
白血病复发的主体是白血病细胞，特别白血病干细胞(LSC)或白血病起始细胞（LIC）。1994 年Dick 等将从急性髓系白血病（AML）患者分离的CD34+CD38-细胞输注给SCID小鼠重建与人类相似的白血病，首次证明LSC的存在。
有研究采用流式细胞术将CD34+CD38-作为富含LSC的标记，界定移植前MRD，阳性和阴性者5 年生存率分别为26%和79%，2 年复发率分别为58%和14%，是移植后复发的独立影响因素，提示LSC的数量和频率与白血病患者的预后直接相关。
长期以来，人们将白血病复发归因于白血病细胞的耐药机制，LSC较普通白血病细胞对放化疗的敏感性更低，与其多处于静息状态及多种机制的药物抵抗有关，如药物外排机制的调变、基因突变和克隆演变、表观遗传学修饰等，可能是白血病复发的根本原因。
这群细胞是如何逃避超大剂量放化疗预处理的打击和随之而来的移植物抗白血病效应（GVL）的免疫攻击，得以长期“潜伏”、终致复发的？研究资料不多，其确切机制有待进一步阐明。
Allo-HSCT 治疗白血病的重要机制之一是GVL 作用。众所周知，GVL 和GVHD 均由供体免疫细胞介导，二者常常相伴而行。但GVHD和GVL作用并不完全平行。AL移植后复发者有20%~40%同时伴随或曾有GVHD，提示移植后白血病细胞或LSC的生物学特性发生了重要改变，对GVL作用不敏感，即免疫逃逸。
最近，在HLA 单倍型相合allo-HSCT 复发的AML患者发现白血病细胞丢失了不相合的HLA单倍体表型，而全相合allo-HSCT复发者也发现部分6 号染色体（6p21.32-p21.33）缺失，导致主要或次要组织相容性复合物表达减低，不被供者免疫细胞识别，是allo-HSCT后AML复发的重要机制。进一步深入探讨白血病细胞或LSC免疫逃逸的机制及其防治，是克服复发的重要途径。
造血微环境（microenvironment，或称龛，Niche）和可能存在的“白血病龛”也影响LSC 与HSC 的增殖差异。造血微环境提供支持HSC 和LSC归巢、静息、自我更新的环境，与HSC和LSC的增殖分化潜力相关。
临床上观察到，allo-HSCT 后部分病例发生供体造血增生不良，并终将发生白血病复发；少数病例还会发生来自供体细胞的白血病复发，提示造血微环境在移植后复发中具有重要作用。有研究表明，LSC可通过浸润或分泌相关因子损害正常HSC“龛”，使之有利于LSC及其子代细胞的增殖和静息，抵抗化疗药物或GVL作用，可能是复发的原因之一。
因此，在移植后GVL或GVHD条件下，患者造血微环境的变化可能是决定白血病复发与否的另一个重要因素，至今少有报道。如何恢复HSC和Niche 之间的生理平衡，从而促进正常造血和免疫功能恢复，也是防治移植后复发的研究方向之一。
二、白血病移植后复发的影响因素
复发的危险因素与移植前的疾病状态、移植时机、供体选择及HLA相合程度、预处理方案、免疫抑制剂应用的持续时间和免疫功能重建情况等有关。其中移植前的疾病状态是移植后复发最重要的影响因素，细胞遗传学或分子学分层及MRD水平也显著影响移植后复发率。
非清髓或减低剂量预处理方案移植是过去15 年来allo-HSCT 的重要进步，使TRM 显著下降，年老体弱者亦能耐受移植。
但由于放化疗剂量较低，抗白血病作用相对较弱，与传统清髓性预处理方案相比，白血病复发率显著增加，抵消了TRM降低带来的生存效益。深入分析和总结移植后复发的临床特征和影响因素，特别是国人的多中心临床数据，将有利于进一步采取针对性的防治措施，提高移植疗效。
三、移植后复发的预警及预防
白血病患者移植后复发的防治重在监测和预防，是进一步提高白血病患者长期生存率的重要环节。众多资料表明，白血病缓解状态下MRD的动态变化可预测白血病复发，常用的技术包括定量PCR 检测白血病相关基因（如WT-1、NPM1、FLT3、BCR-ABL等）、流式细胞术分析白血病相关异常免疫表型以及FISH 检测特定染色体交互异位或缺失等。
移植物排斥是移植失败的另一重要原因，如果发生，将丧失GVL效应，同时，原发病复发亦导致移植物丢失。现代移植物嵌合率检测技术主要为应用定量PCR 动态监测供受体差异性短串联重复序列或单核苷酸多态性，可与MRD 监测互为补充。一旦发生供体型嵌合率下降或MRD水平上升，可采取减停免疫抑制剂或供者淋巴细胞输注（DLI）等方法，是预防复发的重要措施。
目前，对MRD和嵌合率监测的频率、阈值等相关参数并无统一认识，技术和方法需要进一步规范和标准化，何时开始、以何种速率减停免疫抑制剂，DLI 的时机及输注细胞数等，也有待进一步探索。
四、移植后复发的处理策略
白血病移植后复发者预后不良，其治疗一直是血液学工作者面临的一道难题，并无公认的“最佳”治疗策略。
1.免疫治疗：
是移植后复发的重要治疗手段。通常，撤除免疫抑制剂是治疗不伴严重GVHD的早期复发患者的第一步，对疾病进展相对缓慢的患者可能有效。单独应用DLI，15%~30%移植后复发的AL患者可再获CR。DLI 的疗效与疾病的类型、复发状态、之前有无化疗有关。
AL 细胞增殖速度较快，而DLI 产生GVL作用起效较慢，在DLI 之前联合化疗可以降低肿瘤负荷，为GVL效应争取时间，有助于提高疗效。同时将DLI 与靶向治疗、表观遗传学干预等新的治疗药物结合，可能增强GVL 作用，提供更有效的干预手段。
虽然DLI 治疗移植后复发的疗效肯定，但DLI 诱发的GVHD和严重的造血抑制常影响疗效和患者的生存质量，尤其是进行高剂量DLI 者。应用G-CSF 动员后的外周血干细胞采集物输注结合短程免疫抑制剂，以剂量递增的方式进行多次DLI，都是提高疗效、减少不良反应的有效方法。但具体实施方法和输注剂量，目前并无一致意见；DLI后髓外复发率有所增高，也应引起重视。
鉴于DLI 对移植后复发防治的重要作用，在不影响供体健康的前提下，尽量在动员采集供体干细胞时保存一部分细胞，将对患者有益。NK 细胞、CIK 细胞、树突细胞以及其他免疫细胞成分在复发治疗中的应用及其疗效也有待于进一步探索。
2. 化疗再诱导：
化疗是治疗白血病的传统方法，也是移植后复发的重要治疗选择，缓解率为30%～40%，但缓解维持时间通常较短，患者多死于再次复发。化疗方案应根据复发时的病情、疾病类型、既往化疗方案等情况制定。
一般认为，早期复发者对化疗不敏感，化疗相关死亡率很高。而移植后远期复发（>1 年）的患者则可能耐受再诱导化疗，有一定的CR率和生存率。此外，去甲基化药物、靶向药物、蛋白酶体抑制剂等新药也不断进入临床，但目前治疗移植后复发的临床数据尚少，其应用方法和策略值得进一步探索。
3. 二次移植：
是移植后复发最强有力的治疗。至今多为小样本临床报道，疗效多优于单纯化疗，但很难维持长期CR，其疗效取决于复发时间、白血病负荷、对再诱导化疗的反应以及患者一般状况能否耐受。二次移植前是否再诱导化疗以争取缓解，选用同一供体或另选供体以及预处理强度等，目前均无一致意见。
一般来说，对晚期复发的患者化疗再诱导有获得缓解的机会，可在缓解后再移植；肿瘤负荷较低或处于复发趋势中的患者，可以不进行化疗诱导而直接二次移植。对影响二次移植疗效的影响因素深入研究，将有利于临床医生选择治疗方案，减少再次复发率，提高无病生存率。
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