HIV新药研发有哪些突破性进展？
2017-02-13 T.shen 生物谷
长期以来，科学家们在HIV感染疗法和预防性策略研究领域中投入了大量的精力去探索研究，虽然目前还不能彻底攻克HIV，但研究人员在药物疗法治疗HIV感染上取得了突破性的进展，本文中小编就盘点了近期研究者发表的HIV感染新型药物疗法的相关研究进展，分享给各位！
【1】Nat Med：重磅级研究！新型抗体药物或有望彻底治疗HIV感染
doi：10.1038/nm.4268
近日，来自洛克菲勒大学的研究人员开发出了一种新型的生物制剂，其或许有望作为靶向作用HIV的潜在疗法，相关研究刊登于国际杂志Nature Medicine上；这种名为10-1074的药物或许就能够为研究人员提供一种新方法来抑制HIV高风险个体机体的病毒感染。
研究者表示，这种药物属于广谱中和性抗体(broadly neutralizing antibodies， bNAbs)，这类抗体天然状况下存在于HIV感染者机体中，虽然有这种抗体，但患者机体的免疫系统却并不能有效抵御病毒；研究人员Till Schoofs说道，这项研究是药物10-1074进行的首个人类临床试验，相比其它抗体而言，该抗体能够同病毒的不同部位结合，此外，该抗体也是目前研究人员鉴别出的最具有潜力的广谱中和性抗体。
如今研究人员能够利用抗逆转录病毒疗法来抵御HIV感染，这种抗逆转录病毒疗法体系在20世纪90年代开始使用，尽管其能够挽救很多HIV感染者的生命，但抗逆转录病毒药物也存在一些明显的缺点，其往往会引发一些副作用，而且患者需要终生服药，这就是为何研究人员需要继续寻找方法来抵御HIV的原因了，研究人员希望能够利用广谱中和性抗体来作为一种治疗HIV感染的替代性疗法。
【2】JCI：URMC-099可延长HIV药物的疗效
doi：10.1172/JCI90025
美国罗切斯特大学医学中心开发的一种药物启动细胞自身抵抗HIV的防御机制，从而延长多种HIV药物的疗效。在开发能够每年服用一到两次就可长期发挥疗效的药物的目标上，这一发现迈出了重要的一步，而在当前，病人必须每天服用HIV药物。相关研究结果于2017年1月30日发表在Journal of Clinical Investigation期刊上，论文标题为“Autophagy facilitates macrophage depots of sustained-release nanoformulated antiretroviral drugs”。
这种被称作URMC-099的药物是由罗切斯特大学医学中心科学家Harris A. Gelbard博士实验室开发的。当与两种常用的抗HIV药物（也被称作抗逆转录病毒药物）纳米制剂版本组合使用时，URMC-099启动一种被称作自噬的过程。
正常情形下，自噬允许细胞清除胞内的“垃圾”，如入侵的病毒。当HIV感染时，这种病毒阻止细胞启动自噬，这也是它为了存活所采用的众多诡计之一。当启动自噬时，细胞能够消化在接受抗逆转录病毒药物治疗后残存下来的任何病毒，从而让细胞在更长的时间内免受病毒感染。
【3】新型疗法组合或有望彻底清除患者机体的HIV病毒
新闻阅读：Can a novel combination of treatments help eradicate HIV？
近日，来自凯斯西储大学医学院的研究人员接受了一项来自吉利德科学公司（Gilead Sciences）250万美元的资助进行研究来观察两种独立使用的AIDS疗法如果进行组合是否能够更加有效治疗AIDS。
研究人员Michael M. Lederman表示，他们将会把白介素-2同实验室中开发出的一种靶向作用HIV的工程化单克隆抗体相结合来进行检测，白介素-2是机体制造的一种特殊蛋白质，其能够刺激人类杀伤T细胞发挥作用。当单独使用时，白介素-2和这种特殊的单克隆抗体能够有效降低但并不会消除机体中存在的HIV，研究人员希望将二者结合使用来观察是否结合后的疗法能够更加有效降低甚至消除机体中的HIV。
研究人员进行这项研究的关键目的就是确定是否新型组合疗法能够减少潜在的HIV病毒库的存在，HIV病毒库中含有大量感染了HIV的细胞，这些细胞并不会积极地产生HIV，研究人员很难对患者机体中的病毒库进行测定，HIV病毒库甚至存在于已经进行治疗的HIV患者机体中，甚至在患者血液中根本检测不到HIV的存在，尽管并没有处于活性状态，但有研究表明，一旦病毒库中的HIV被再度激活就会让患者的疾病难以进行治疗。
【4】Science子刊：三种抗体组合使用或让HIV无处可逃
doi：10.1126/scitranslmed.aal2144
如果不接受抗逆转录病毒药物治疗，绝大多数HIV感染者最终会患上获得性免疫缺陷综合征（AIDS， 俗称艾滋病），这是因为这种病毒发生改变和进化而让人体不能够控制它。但是一小群感染者（被称作精英控制者）具有能够战胜这种病毒的免疫系统。这些人是通过制造广泛中和抗体来实现这一点的。这些广泛中和抗体能够抑制多种HIV毒株。
如今，在一项新的研究中，美国洛克菲勒大学分子免疫学实验室主任Michel Nussenzweig及其团队证实三种这样的抗体组合使用能够完全抑制感染上HIV的小鼠体内的这种病毒。相关研究结果发表在2017年1月18日那期Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Coexistence of potent HIV-1 broadly neutralizing antibodies and antibody-sensitive viruses in a viremic controller”。
【5】Science子刊：发现一种迄今为止最为强效的HIV中和抗体
doi：10.1126/sciimmunol.aal2200
美国、南非和马拉维的研究人员构建出一种他们描述为迄今为止制造出的最为强效的HIV攻击抗体。在一篇发表在2017年1月27日那期Science Immunology期刊上的论文中，他们描述了他们如何能够利用自然产生的具有独特地抵抗HIV能力的抗体构建这些新的抗体，以及这对开发HIV疫苗而言意味着什么。
当然，已经证实HIV是一种很难阻止的病毒。它不仅是多样性的，而且它易于发生突变，这使得开发HIV疫苗几乎是不可能的。在这项新的研究中，研究人员在人类永不停止地努力发现一种永久性地打败这种病毒的方法中取得新的进展。
这项研究开始于发现一名病人制造一种能够中和许多各种不同的HIV毒株的抗体。鉴于构建疫苗的研究的工作方式，这是一项至关重要的发现。仅仅在一名病人体内发现这样的一种抗体是不足够的；研究人员追溯历史，发现它在一名特定的人体内是如何产生的---宿主免疫系统利用B细胞的突变方式在数年时间内发生一系列事件。
【6】重磅！Nat Med报道HIV抗体临床实验获得成功
DOI： 10.1038/nm.4268
一个由洛克菲勒大学研究人员和科隆大学及德国感染研究中心的Florian Klein教授领导的研究团队在人体中检测了一个新的HIV中和抗体（10-1074）的效果，相关临床试验数据最近发表在《Nature Medicine》上。
过去几年里，研究人员发现了一些新的HIV中和抗体。“这些抗体作用很强大，可有效中和一系列不同的HIV病毒株，因此它们在发展HIV疫苗过程中发挥重要作用。”Klein教授说道。此外，通过与科隆大学医院传染病科及洛克菲勒大学的研究人员合作，Klein教授正在研究这些广谱中和性抗体是否可以用于治疗HIV感染。
广谱中和抗体10-1074可靶向HIV衣壳蛋白上的一个特殊结构。在这项研究中，研究人员发现病人对该抗体具有很好的耐受性，其药代动力学性质也很好。此外，研究人员发现该抗体在HIV感染者身上表现出了很高的抗病毒活性。研究团队还以此研究了耐药性HIV变异株的发展过程。“我们对HIV序列进行了全面分析，以确定HIV逃过抗体产生的选择压力的过程及机理。”该论文的共同第一作者之一Henning Gruell博士说道。
【7】Immunity：鉴定出中和几乎所有HIV毒株的强效抗体
doi：10.1016/j.immuni.2016.10.027
在一项新的研究中，来自美国国家卫生研究院（NIH）的研究人员从一名HIV感染者体内鉴定出一种抗体，该抗体强效地中和98%的接受测试的HIV分离株，包括20种对其他的同类型抗体产生抵抗性的HIV毒株中的16种。这种被称作N6的抗体的显着的中和幅度和强效性使得它成为进一步开发潜在地治疗或阻止HIV感染的方法的一种有吸引力的候选物。
在美国NIH所属的国家过敏症与传染病研究所（NIAID）科学家Mark Connors博士的领导下，研究人员也追踪了N6随着时间的进化以便理解它如何产生强效地中和几乎所有HIV毒株的能力。这种信息将有助设计触发这些广泛中和抗体的疫苗。相关研究结果发表在2016年11月15日那期Immunity期刊上，论文标题为“Identification of a CD4-Binding-Site Antibody to HIV that Evolved Near-Pan Neutralization Breadth”。
【8】Nature：实验性疫苗与免疫刺激剂组合使用有望治疗HIV
doi：10.1038/nature20583
在一项新的研究中，来自美国贝斯以色列女执事医疗中心、沃尔特里德陆军研究院、Janssen疫苗与预防公司（Janssen Vaccines & Prevention B.V.）和吉利德科学公司的研究人员证实将一种实验性疫苗与一种先天性免疫刺激剂结合在一起可能有助导致HIV感染者体内的病毒缓解。在动物临床试验中，这种组合降低外周血和淋巴结中的HIV病毒DNA水平，提高病毒抑制和延缓抗逆转录病毒疗法（ART）停用后的病毒反弹。相关研究结果于2016年11月9日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Ad26/MVA Therapeutic Vaccination with TLR7 Stimulation in SIV-Infected Rhesus Monkeys”。
论文通信作者、贝斯以色列女执事医疗中心病毒学与疫苗研究中心主任Dan Barouch博士说，“我们的研究的目标是鉴定出HIV感染的一种功能性治疗方法，不是根除这种病毒，而是在不需ART的情形下，控制它。当前的ART药物尽管能够拯救生命，但是并不会治愈HIV感染。它们只是抑制它。我们正试着开发策略以便在不需ART治疗的情形下，实现长期病毒抑制。”
【9】Nat Med：广泛中和抗体为HIV疫苗开发铺平道路
doi：10.1038/nm.4187
少量HIV感染者产生具有令人吃惊效应的抗体：这些抗体不仅抵抗这些人体内自身携带的HIV毒株，而且也抵抗在全世界传播的不同HIV亚型。如今，在一项新的研究中，来自瑞士苏黎世大学和苏黎世大学医院的研究人员揭示出哪些因素导致人体形成这些被称作广泛中和抗体（bnAbs）的抗体，因而为开发HIV疫苗开辟新的途径。相关研究结果近期发表在Nature Medicine期刊上，论文标题为“Determinants of HIV-1 broadly neutralizing antibody induction”。
从HIV研究中，我们知道大约1%的HIV感染者产生抵抗不同HIV毒株的抗体。这些bnAbs结合到HIV表面上很少发生变化且在不同HIV毒株中是相同的结构上。这些被称作“突起（spike）”的由糖和蛋白组成的复合体是唯一的来自HIV本身的而且能够被免疫系统通过抗体发动攻击的表面结构。由于这些抗体的广泛影响，它们成为开发有效地抵抗HIV的疫苗的基石。
【10】利用基于简化疫苗策略的抗体进化开发HIV疫苗
doi：10.1371/journal.ppat.1004767
来自美国斯克里普斯研究所（TSRI）和国际艾滋病疫苗行动组织（International AIDS Vaccine Initiative， IAVI）的研究人员领导的一系列新的研究描述了一种潜在的疫苗接种策略来启动选择和进化出广泛有效的抗体以便阻止HIV感染。他们计划在一项即将到来的人体临床试验中测试这种策略。
这些发表在Cell期刊和Science期刊上的新研究表明免疫系统能够经触发后模拟和加快一种罕见的自然过程，在这个过程期间，抗体缓慢地发生进化以便越来越好地靶向发生稳定突变的HIV病毒。
TSRI教授、IAVI中和抗体中心疫苗设计主任William Schief说，“尽管我们仍然有很长的路要走，但是我们正在开发人HIV疫苗方面取得非常好的进展。”
Schief与TSRI教授David Nemazee、TSRI免疫学与微生物科学系主任Dennis Burton、TSRI综合结构与计算生物学系主任Ian Wilson共同领导了这些新研究中的几项。
【11】Nat Immunol：科学家开发出治疗HIV等长效病毒感染的新疗法
doi：10.1038/ni.3543
近日科学家们进行的一项最新研究距离发现治疗HIV感染及腺热病毒感染的新型疗法又近了一步，腺热病毒感染往往和淋巴瘤发生相关；某些感染，比如HIV感染并不能通过抗病毒疗法治疗，因为病毒可以进行有效地隐藏而不被机体免疫系统所差距。
来自莫纳什生物医学发现研究所及沃尔特与伊丽莎-霍尔研究所的研究人员通过研究发现，机体的杀伤性T细胞可以寻找到组织中隐藏的感染细胞并将其摧毁，相关研究成果刊登于国际杂志Nature Immunology上，该研究或为开发治疗慢性感染（HIV感染）长效疗法提供希望。
研究者Di Yu说道，在感染期间我们往往能在机体中找到这种类型的杀伤性T细胞，但其数量和杀伤功能需要增强才能够有效清除机体的慢性感染；如今我们通过研究首次发现机体中存在特殊的杀伤性T细胞可以迁移到部分淋巴组织中并且控制机体中隐藏的感染。尽管利用抗逆转录病毒疗法来治疗HIV感染非常有效，但这种疗法需要终生进行却并不能够治愈疾病，其它的感染，比如引发腺热的EB病毒，其也会在机体中隐藏潜伏很多年，当机体免疫系统低下的时候就会被激活引发疱疹。
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