JOURNAL OF PATHOLOGY：ATM丢失或是导致晚期胰腺肿瘤发生的因素

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种致命性疾病，5年生存率仅为11%。美国 PDAC 的发病率有所增加，2021 年有超过 55,000 人被诊断出患有该疾病。PDAC 患者通常在胰腺癌易感基因中携带种系致病性变异 ，临床护理指南现在建议**为**患者提供对 PDAC 及其一级亲属进行种系基因检测。此外，建议具有强烈 PDAC 家族史的个体或胰腺癌易感基因中已知致病性种系变异的个体一旦达到年龄标准，就应考虑进行年度监测。

ATM编码磷酸肌醇 3 激酶相关蛋白激酶 ( PIKK ) 家族的成员，该蛋白是 DNA 损伤反应的重要组成部分，最终在细胞死亡、细胞存活、细胞周期停滞、细胞凋亡和 DNA 中发挥作用修复 。大约 2-3% 的 PDAC 患者和 1.6% 手术切除的导管内乳头状粘液性肿瘤 (IPMN)（一种胰腺癌前驱病变）患者携带致病性种系ATM变异 。重要的是，具有致病性种系ATM的个体变异体患 PDAC 的风险显着增加。

最近使用改良的分离分析估计了 130 例与致病性种系ATM变异有亲缘关系的胰腺癌的年龄特异性胰腺癌风险，发现按年龄划分的胰腺癌累积风险为 50 岁时为1.1%，70 岁时为 6.3%（95% CI：3.9–8.7%），80 岁时为 9.5%。与公开的 gnomAD 对照数据相比，这些累积风险估计与之前公布的致病性种系ATM变异携带者胰腺癌的比值比 5.71 。

PDAC 是由非侵袭性前驱病变发展而来，包括胰腺上皮内瘤变病变 (PanIN) 和 IPMN。研究这些前驱病变对于进一步了解胰腺肿瘤的发生非常重要。特别是，了解有助于 PDAC 发展的基因改变的时间和范围对于有效的干预和治疗至关重要。例如，来自具有种系和/或体细胞突变（导致同源定向修复或错配修复缺陷）的患者的癌症可能更容易分别受到聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）1抑制剂和免疫疗法的影响。同样，肿瘤细胞中 ATM 介导的 DNA 修复的丧失可能会增加它们对电离辐射和 ATR 抑制剂的敏感性。

对多种胰腺癌细胞系的体外研究表明，shRNA 敲低 ATM 表达后具有显着的放射敏感性，并且我们报告了患有致病性种系 ATM 变异的胰腺癌患者对放射治疗的显着病理反应。此外，对胰腺癌细胞系和前列腺癌细胞系的研究表明，ATM 缺失会增加对 ATR 抑制剂的敏感性。此外，临床前体外和体内研究表明，PARP、ATR 和 DNA 依赖性蛋白激酶 (DNA-PK) 抑制剂可协同作用，针对 ATM 缺失的胰腺癌细胞，用作亚叶酸、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂后的维持治疗时，可能会改善预后(FOLFIRINOX) 诱导治疗。

最近一项针对致病性种系ATM变异患者出现的癌症的研究发现，19 种可评估癌症中有 17 种 (89.5%) 要么存在包含该变异的体细胞杂合性缺失 (LOH)，要么存在 ATM 中的其他体细胞突变。一项体内研究进一步支持了 ATM 在胰腺肿瘤发生中的重要作用，该研究表明 ATM 表达的丧失会加速胰腺癌的形成 。然而， ATM停用的时间仍然知之甚少。

2023年6月22日发表在JOURNAL OF PATHOLOGY的文章，研究人员使用靶向基因组和免疫组织化学 (IHC) 描述了 PDAC 和致病性种系ATM变异患者的侵袭性腺癌和前驱病变中体细胞 ATM 改变的时间和谱。我们还利用免疫组织化学标记（IHC），在未选择种系ATM状态的患者中，按组织学亚型分层，探讨了 ATM 缺失在前体病变和浸润性癌胰腺肿瘤发生中的作用。

本研究的目的是表征具有和不具有致病性种系ATM变异的患者的非侵袭性胰腺前体病变和侵袭性胰腺癌中体细胞ATM的改变。从具有致病性种系ATM变异的患者的侵袭性胰腺导管腺癌和前驱病变中分离出 DNA 并进行测序。

PDAC 和胰腺癌前驱病变的 ATM IHC 图像

OncoPrint 图显示具有致病性种系ATM变异的患者中浸润性癌、PanIN 和 IPMN 样本的免疫标记和体细胞突变状态

这些患者的肿瘤和前体病变以及没有种系ATM的患者的胶体癌对变体进行免疫标记以评估 ATM 表达。在具有致病性种系ATM变异的患者中，75.0% 的侵袭性胰腺腺癌中发现体细胞ATM改变，即突变和/或蛋白质表达缺失，但只有 7.1% 的胰腺癌前病变中发现这种情况。在未选择种系ATM状态的患者中，31.0% 的胶体癌中也检测到 ATM 表达缺失，显着高于胰腺前体病变 [胰腺上皮内肿瘤 ( p  = 0.0013)；导管内乳头状粘液性肿瘤，p  = 0.0040]和胰腺导管腺癌（p = 0.0076) 未选择种系 ATM 状态。这些数据与ATM的第二次打击是胰腺肿瘤发生的晚期事件一致。

ATM是一种胰腺癌易感基因，经常通过 PDAC 患者及其亲属的种系基因检测来鉴定。在致病性种系ATM变异的携带者中，发生 PDAC 的风险很高，到 80 岁时为 9.5% 。然而，尽管这些明确的发现支持ATM在 PDAC 发展中的重要性，但人们对 ATM 在胰腺肿瘤发生中的作用知之甚少。例如，由于ATM是一种肿瘤抑制基因，具有致病性种系ATM变异的个体中剩余的ATM野生型拷贝预计会在肿瘤发生过程中发生突变或丢失。了解PDAC 发展过程中导致ATM 丢失的体细胞改变的发生率、时间和类型对于改善临床监测、早期检测举措、化学预防和靶向治疗至关重要。

综上所述，本文对具有致病性种系ATM变异的患者和未选择种系ATM状态的患者进行了胰腺肿瘤发生过程中 ATM 丢失的分析。本文发现，ATM 缺失是患有 PDAC 的致病性种系ATM变异的患者以及未选择种系ATM状态的胶体癌患者的常见事件。研究人员还发现 ATM 的丢失可能是胰腺肿瘤发生的后期事件。这些观察结果可能会对使用 ATM 丢失作为肿瘤进展和患者护理的生物标志物产生影响。

原始出处

Paranal, R.M., Jiang, Z., Hutchings, D., Kryklyva, V., Gauthier, C., Fujikura, K., Nanda, N., Huang, B., Skaro, M., Wolfgang, C.L., He, J., Klimstra, D.S., Brand, R.E., Singhi, A.D., DeMarzo, A., Zheng, L., Goggins, M., Brosens, L.A., Hruban, R.H., Klein, A.P., Lotan, T., Wood, L.D. and Roberts, N.J. (2023), Somatic loss of ATM is a late event in pancreatic tumorigenesis. J. Pathol., 260: 455-464. https://doi.org/10.1002/path.6136