埃克替尼与安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌疗效比较及对miR-185-5p、miR-204-5p表达水平影响观察

李春姗，王家晓，石玮，严丹，许梅

摘要:目的:比较埃克替尼与安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的临床疗效，及对微小核糖核酸(miR)-185-5p、miR-204-5p表达水平的影响。方法:60例晚期NSCLC患者分为观察组和对照组，每组30例。对照组患者给予埃克替尼治疗，观察组患者给予安罗替尼治疗，比较两组疗效、治疗前后血清miR-185-5p、miR-204-5p水平变化、生存情况以及药品不良反应差异。结果:观察组患者的肿瘤控制率，以及总生存期和无瘤生存期均显著高于对照组(P<0.05)。治疗后，两组患者的血清miR-185-5p、miR-204-5p水平均较前显著升高(P<0.05)，且观察组血清miR-204-5p、miR-185-5p水平高于对照组(P<0.05)。两组患者的药品不良反应发生例数差异无统计学意义(P>0.05)。结论:相比埃克替尼，安罗替尼治疗晚期NSCLC患者疗效更佳，可显著上调患者血清miR-185-5p、miR-204-5p水平。

1 资料与方法

1.1 基本资料

选择2018年6月~2019年9月在我院治疗的60例晚期NSCLC患者作为研究对象，男36例，女24例:平均年龄(67.88+2.39)岁，平均体质指数(BM1)为(24.58+2.08)kg:m-2，疾病病程4~11年，平均病程(6.77+2.33)年，TNM分期171:ⅢA期11例，Ⅲ B期37例、IV期12例。
纳入标准:(1)均符合NSCLC诊断标准[81.TNM分期为Ⅲ~IV期:(2)预计生存时间大于6个月:(3)患者心电图无异常:(4)肿瘤大小可经CT检查测量:(5)患者体力状态评分(KPS)不低于70分，符合NP/NC方案的治疗标准，身体机能可而受化疗。
排除标准:(1)合并小细胞肺癌者:(2)治疗过程中出现严重的中性粒细胞降低、神经毒性以及外周神经炎者:(3)有严重精神障碍无法配合者:(4)有严重心脏、肝、肾功能障碍者;(5)对本研究药物过敏或不耐受者，本研究方案经医院伦理委员会审批通过，纳入惠者均签署知情同意书。按照患者的住院编号以及治疗意愿，将愿意服用安罗替尼者纳入观察组，愿意服用埃克替尼者纳入对照组，每组30例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

1.2 治疗方案

观察组患者予安罗替尼胶囊(正大天晴药业集团股份有限公司，规格:8 mg/粒，批号:20100516) 12 mg.po.qd，服用2周后休息1周，共治疗3个月，当患者出现3级及以上不良反应时，将安罗替尼剂量调整为10 mg.po,qd，若仍无法耐受或不良反应严重，继续调整为8 mg.po.qd，如仍发生3级及以上不良反应，则停止用药。
对照组患者予埃克替尼片(贝达药业股份有限公司，规格:125 mg/片，批号:20150522) 125 mg.po,tid，连续治疗3个月。当患者出现3级及以上不良反应时，将埃克替尼剂量调整为100 mg.po,tid，若仍无法耐受或不良反应严重，继续调整为80 mg.po,tid，如仍发生3级及以上不良反应，则停止用药。
化疗期间，根据患者肝肾功能变化，及时给予肝肾保护性用药。

1.3 观察指标

1.3.1 近期疗效评价标准

化疗结束后4~6周进行胸部CT检查，采用实体瘤疗效评价标准(RECIST)11评价近期疗效:完全缓解(CR):患者所有靶病灶完全消失;部分缓解(PR):相比治疗前，患者靶病灶最长直径减少20%~30%;疾病进展(PD):相比治疗前，患者靶病灶最长直径增加20%~30%;疾病稳定(SD):患者情况在PR和PD之间。肿瘤控制率=(CR例数+PR例数)/总例数x100%。

1.3.2 血清miR-185-5p、miR-204-5p水平检测

治疗前后，分别抽取两组患者静脉血4 ml，离心取上清液，以Trizol时间进行总RNA提取，以PCR方法进行扩增，上游引物设定为5'-TACATCTGGCTACTGGGTGTCGTATC-3，以及:5-GTCGTATCCAGTGCAGGGTCCGAGGTATTCGCACTGGATACG ACCGACCATG-3'，下游引物设定为:5'-TCGCAGGGTCCGAG-GTATTC-3'，以及:5'-CAGTGCAGGGTCCGAGG-3，以U6作为内参基因，使用2-*+CT计算miR-185-5p、miR-204-5p水平的相对表达量[10]。检测试剂由上海吉马制药技术有限公司提供，操作流程严格按照试验流程进行。

1.3.3 生存情况观察

对两组患者进行为期1年的随访，以患者的疾病加重以及死亡作为终点，分别统计两组患者的总生存期及无瘤生存期.

1.3.4 药品不良反应

治疗期间观察并记录两组患者的药品不良反应发生情况，参照文献[111中不良反应严重程度6级评分方法，将3级以上的不良反应视为严重不良反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对数据进行分析，计量资料以x+S表示，比较采用t检验;计数资料以n，%表示，比较采用x2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者近期疗效比较

观察组患者的肿瘤控制率显著高于对照组(P<0.05)，结果见表2

下载原表
组别 CR PR SD PD 肿瘤控制
观察组(36.67)11(6.67)(40.00)12(8.33)(43.33*]13
对照组 (6.67) ( 10.00) (46.67) 14 (36.67) 11 ( 16.67)
注:与对照组比较，aP<0.05

2.2两组惠者血清miR-185-5p、miR-204-5p水平变化比较

治疗前，两组患者的血清miR-185-5p、miR-204-5p水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。
治疗后，两组患者血清miR-185-5p、miR-204-5p水平均较治疗前显著升高(P<0.05)，且观察组患者的血清miR-185-5p、miR-204-5p水平高于对照组(P<0.05)。见表3。

3 讨论

肺癌是临床发病率较高的肿瘤之一，由于早期诊断能力有限，多数患者在确诊时已经发展为晚期，丧失了手术治疗的最佳时机，而放化疗治疗已经成为肺癌治疗的最有效的措施之一。目前，虽然贝伐珠单抗对NSCLC进行联合治疗有一定的效果，但是在治疗过程中仍然需要对患者进行静脉化疗联合治疗，部分患者无法对以上治疗耐受，难以获得较好的临床疗效同时其价格较为昂贵，患者接受度不高，而对患者的单纯性免疫性治疗尚无循证证据等级较高的研究支持。因此在临床治疗中，通过对靶向药物的有效筛选，能够对患者治疗效果的提升起到积极的意义。

安罗替尼是我国自主研发的小分子靶向治疗类药物。经一项随机安慰剂等多中心联合临床研究发现，安罗替尼对于NSCL C临床有效率可达到10%以上191。而在埃克替尼治疗NSCLC过程中，通过对外显子19缺失突变近期疗效的观察分析显示，其效果优于21外显子858R点的突变患者，在对NSCLC患者的治疗中，埃克替尼具有显著的机体选择性。有学者认为，21外显子858R点的突变患者的耐药突变发生率较高12]，其外显子的突变可能会造成三磷酸腺苷对基酶的相对亲和力上升，进而阳新EGFR.TKIs与其进行特异性结合，影响患者的治疗效果。21外显子858R的突变还可造成患者的G719S点位的复合型突变，进一步造成患者对于EGFR-TKIs的敏感性下降，影响患者的治疗效果(101。本研究中，观察组患者治疗后肿瘤细胞的控制率显著优于对照组，其生存期延长情况显著优于对照组，进一步验证了安罗替尼具有较为广泛的肿瘤抑制性，治疗晚期NSCLC患者的临床效果较好。提示，相比埃克替尼具有较广的机体选择性，对于肿瘤的抑制作用显著升高。

本文结果显示，两组患者药品不良反应发生例数及不良反应级别无明显差异，两组患者的用药安全性均较好，通过调整药物剂量，加用肝肾功能保护药物，可有效避免严重不良反应发生。

本研究样本量较小，观察期较短，存在一定局限性，有待在今后的进一步临床试验中进行深入研究探讨。