JAMA：HPV疫苗减量免疫方案或具非劣效性

人类乳头状瘤病毒（HPV）疫苗的接种次数及其成本已经成为其在全球范围内予以广泛推广的障碍，女孩只接种2剂HPV疫苗免疫方案或许成为可能。为了鉴别那些接受2次HPV疫苗免疫的女孩HPV-16和HPV-18平均抗体水平与那些接受3次疫苗免疫的女性相比是否具有非劣效性，温哥华英属哥伦比亚大学的Dobson博士及其同事开展了一项研究。他们发现，对于间隔6个月给予2次HPV疫苗免疫的女孩来说，最后一次接种1个月后HPV-16 和HPV-18的应答与6个月内给予3次接种的年轻女性相比具有非劣效性。然而由于试验24个月至36个月期间，2次免疫的女孩对比3次免疫的女孩在某些基因型疫苗的非劣效性丢失，故还需要更多的关于疫苗保护时间的数据予以证实，才能推荐减剂量方案的实施。他们的论文发表于国际权威杂志JAMA 2013年5月第一期在线版上。

这一随机多中心三期试验纳入了从2007年8月至2011年2月的830名加拿大女性。有675名试验的参与者（81%）提供了用于跟踪的血液样本。女孩（9-13岁）以1:1的比例随机性地在0、2及6个月（n=261）时接受了3次四价HPV疫苗的接种，或是在0及6个月（n=259）时接受了2次该疫苗的接种。年轻女性（16-26岁）在0、2及6个月（n=310）时接受了3次疫苗接种。在0、7、18、24和36个月时检测抗体水平。文章的作者还观察了HPV-6和HPV-11的抗体水平，并对接受了2次疫苗接种或3次疫苗接种的女孩体内的该抗体水平进行了比较。

试验主要结局为接受2次免疫后的女孩对比3次免疫的年轻女性在最后一次接种1个月后，HPV-16 和HPV-18病毒的几何平均滴度(GMT)率是否具有非劣效性(95% CI，低限>0.5)。次要结局为接受2次免疫对比3次免疫的女孩的GMT率的非劣效性，以及至36个月时的持续非劣效性。

受试者在接受7736 milli-Merck units per mL (mMU/mL) (95% CI，6651-8999)的HPV-16和1730 mMU/mL (95% CI，1512-1980)的HPV-18疫苗1个月后，测定其GMT应答。结果发现，与接受3次免疫的女性相比，接受2次免疫的女孩其GMT率具有非劣效性：HPV-16和HPV-18分别为2.07 (95% CI，1.62-2.65)和1.76 (95% CI，1.41-2.19)。研究者发现，至36个月时，2次免疫对比3次免疫的女孩的GMT率的非劣效性持续存在。在第7个月时，相对于给予3次疫苗接种的女孩而言，给予2次疫苗接种的女孩其对所有4种基因型疫苗的抗体反应都具有非劣效性，但24个月时对于HPV-18，以及36个月时的HPV-6则均不存在上述非劣效性。

在全球范围内，宫颈癌是排在第二位的常见女性癌症发病率和死亡率的致因。人类乳头状瘤病毒感染已被确认是发生宫颈癌的一个必要的致因，其中HPV基因型-16和18占了宫颈癌病例中的大约70%。在全球使用HPV疫苗来预防宫颈癌受到了其成本的制约。然而对女孩施行2次疫苗接种的做法也许是可行的。

减少疫苗接种的次数会影响疫苗和给药成本并且有可能会提高摄取率。公共卫生中的循证决策减少了乙型肝炎、肺炎球菌及血清组C脑膜炎球菌的疫苗接种次数。人们需要在额外剂量对人群有效性的递增值与在其它的公共卫生计划中使用额外疫苗接种次数所需资源的机会成本之间寻找一种平衡。而这种平衡尤其适于目前成本的HPV疫苗。

研究人员由此得出结论，对于间隔6个月给予2次HPV疫苗免疫的女孩来说，最后一次接种1个月后HPV-16 和HPV-18的应答与6个月内给予3次接种的年轻女性相比具有非劣效性。然而由于试验24个月至36个月期间，2次免疫的女孩对比3次免疫的女孩某些基因型的非劣效性丢失，故还需要更多的关于疫苗保护时间的数据予以证实，才能推荐减剂量方案的实施。
与HPV相关的拓展阅读：

• JAMA：研究发现在女孩中接种2次HPV疫苗所产生的抗感染水平可能与接种3次疫苗的年轻妇女相似
• JID：HIV患者直肠HPV高感染率和持久性导致癌症的高发
• SMFM：高危HPV感染的孕妇先兆子痫风险翻倍
• JNCI：人乳头状瘤病毒（HPV）16感染增加口腔癌风险
• HPV病毒防治的“中药征途”
• Br J Cancer：原发宫颈癌普查中HPV DNA检查较液基细胞学检查有优越性
更多信息请点击：有关HPV更多资讯

Immunogenicity of 2 doses of HPV vaccine in younger adolescents vs 3 doses in young women: a randomized clinical trial.
Abstract
IMPORTANCE: Global use of human papillomavirus (HPV) vaccines to prevent cervical cancer is impeded by cost. A 2-dose schedule for girls may be possible.
OBJECTIVE: To determine whether mean antibody levels to HPV-16 and HPV-18 among girls receiving 2 doses was noninferior to women receiving 3 doses.
DESIGN, SETTING, AND PATIENTS: Randomized, phase 3, postlicensure, multicenter, age-stratified, noninferiority immunogenicity study of 830 Canadian females from August 2007 through February 2011. Follow-up blood samples were provided by 675 participants (81%).
INTERVENTION: Girls (9-13 years) were randomized 1:1 to receive 3 doses of quadrivalent HPV vaccine at 0, 2, and 6 months (n = 261) or 2 doses at 0 and 6 months (n = 259). Young women (16-26 years) received 3 doses at 0, 2, and 6 months (n = 310). Antibody levels were measured at 0, 7, 18, 24, and 36 months. MAIN OUTCOMES AND MEASURES: Primary outcome was noninferiority (95% CI, lower bound >0.5) of geometric mean titer (GMT) ratios for HPV-16 and HPV-18 for girls (2 doses) compared with young women (3 doses) 1 month after last dose. Secondary outcomes were noninferiority of GMT ratios of girls receiving 2 vs 3 doses of vaccine; and durability of noninferiority to 36 months.
RESULTS: The GMT ratios were noninferior for girls (2 doses) to women (3 doses): 2.07 (95% CI, 1.62-2.65) for HPV-16 and 1.76 (95% CI, 1.41-2.19) for HPV-18. Girls (3 doses) had GMT responses 1 month after last vaccination for HPV-16 of 7736 milli-Merck units per mL (mMU/mL) (95% CI, 6651-8999) and HPV-18 of 1730 mMU/mL (95% CI, 1512-1980). The GMT ratios were noninferior for girls (2 doses) to girls (3 doses): 0.95 (95% CI, 0.73-1.23) for HPV-16 and 0.68 (95% CI, 0.54-0.85) for HPV-18. The GMT ratios for girls (2 doses) to women (3 doses) remained noninferior for all genotypes to 36 months. Antibody responses in girls were noninferior after 2 doses vs 3 doses for all 4 vaccine genotypes at month 7, but not for HPV-18 by month 24 or HPV-6 by month 36.
CONCLUSIONS AND RELEVANCE: Among girls who received 2 doses of HPV vaccine 6 months apart, responses to HPV-16 and HPV-18 one month after the last dose were noninferior to those among young women who received 3 doses of the vaccine within 6 months. Because of the loss of noninferiority to some genotypes at 24 to 36 months in girls given 2 doses vs 3 doses, more data on the duration of protection are needed before reduced-dose schedules can be recommended.