中国应用指南│中性粒细胞缺乏伴发热诊断

中性粒细胞缺乏伴发热患者是一组特殊的疾病人群。由于免疫功能低下，炎症的症状和体征常不明显，病原菌及感染灶也不明确，发热可能是感染的唯一征象，如没有给予及时恰当的抗菌药物治疗，感染相关死亡率高。因此，充分认识中性粒细胞缺乏伴发热患者的相关风险、诊断方法以及如何合理使用抗菌药物，对于降低中性粒细胞缺乏伴发热的发生和死亡风险至关重要。

我国2012年《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南》发布至今3年余，对临床诊疗发挥了很好的指导作用。期间国际上关于中性粒细胞缺乏伴发热的理念发生了一些重要的改变，我国在中性粒细胞缺乏伴发热的细菌流行病学调查及耐药菌监测方面也积累了大量临床研究和流行病学数据。因此，参考美国感染病学会（Infectious Diseases Society of America，IDSA）《发热和中性粒细胞缺乏患者治疗指南》（简称IDSA指南）、第4届欧洲白血病感染会议（ECIL）《欧洲细菌耐药时代中性粒细胞减少症患者发热经验治疗指南》（简称ECIL-4经验治疗指南）和《欧洲细菌耐药时代中性粒细胞减少症患者发热目标治疗指南》（简称ECIL-4目标治疗指南），结合国内流行病学资料、细菌耐药检测数据以及抗菌药物临床应用经验总结，中华医学会血液学分会和中国医师协会血液科医师分会对2012版指南进行修订。

一、定义

1．中性粒细胞缺乏：

患者外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）<0.5 × 109/L或预计48 h后ANC < 0.5×109/L；严重中性粒细胞缺乏：ANC <0.1×109/L。

2．发热：

口腔温度单次测定≥38.3 ℃（腋温≥ 38.0 ℃）或≥38.0 ℃（腋温≥37.7 ℃）持续超过1 h。中性粒细胞缺乏期间应避免测定直肠温度和直肠检查，以防止定植于肠道的微生物进入周围黏膜和软组织。

需要指出的是，由于患者的临床表现差异较大，临床医生的判断在决定是否需要给患者使用抗菌药物治疗时起着关键性作用。即使患者不能满足上述定义，也需要医生仔细甄别是否需要应用抗菌药物治疗，例如，全身状况不良的患者（尤其是老年患者）在发生感染时可能无发热甚至体温降低。

二、流行病学

80％以上的造血系统恶性肿瘤患者和10%~ 50％的实体肿瘤患者在≥1个疗程化疗后会发生与中性粒细胞缺乏有关的发热。造血系统恶性肿瘤患者发生中性粒细胞缺乏伴感染时常伴有较高的死亡率。据报道，13%~60％接受造血干细胞移植的患者发生血流感染，病死率达12%~42%。在目前国内医疗条件下，当中性粒细胞缺乏持续>21 d时感染的发生率明显增高。

中性粒细胞缺乏伴发热患者的临床表现不典型，感染部位不明显或难以发现，病原菌培养阳性率低。近期完成的中国血液病粒细胞缺乏伴发热患者的流行病学调查显示：

①中心静脉置管（CVC）、消化道黏膜炎、既往90 d内暴露于广谱抗菌药物和中性粒细胞缺乏>7 d是中性粒细胞缺乏伴发热的危险因素。

②在我国中性粒细胞缺乏伴发热患者中，能够明确感染部位者占54.7%，最常见的感染部位是肺，其后依次为上呼吸道、肛周、血流感染等。

③能够明确感染微生物的比例为13.0%，致病菌以革兰阴性菌为主，占全部细菌总数的54.0%。

④目前我国中性粒细胞缺乏患者感染的常见革兰阴性菌包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、鲍曼不动杆菌；常见革兰阳性菌包括表皮葡萄球菌、肠球菌[包括耐万古霉素肠球菌（VRE）]、链球菌属、金黄色葡萄球菌[包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）]、凝固酶阴性葡萄球菌。

⑤不同感染部位的致病菌谱有明显差异，如血流感染以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌和白色念珠菌为主，肺感染则以铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、黄曲霉和鲍曼不动杆菌为主。

非发酵菌在革兰阴性菌中占较大比例。中国CHINET细菌耐药监测网的数据显示，2011-2014年在医院内分离的革兰阴性菌中非发酵菌所占比例波动于26.7%~37.7%。中国粒细胞缺乏伴发热血液病患者的流行病学调查显示非发酵菌在革兰阴性菌中的检出比例为37.2%。非发酵菌对常用抗菌药物的耐药发生率明显增高。近10年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药发生率从2005年的30％左右上升至2014年的62.4%。2015年我国对亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌的检出率高达58.0%。非发酵菌耐药发生率的上升增加了临床抗菌治疗的难度。

尽管有相当一部分的中性粒细胞缺乏伴发热患者最终无法明确致病原，但考虑到这类患者的病情严重及死亡率较高，同时研究证实，尽早开始抗菌药物治疗可显著改善粒细胞缺乏伴发热患者的预后，所以强烈推荐这些患者尽早经验性应用抗菌药物治疗。

三、诊断

1．进行详细的病史询问和体格检查，以发现感染的高危部位和隐匿部位。但有相当一部分患者无法明确感染部位。

2．实验室检查：至少每3 d复查一次全血细胞计数、肝肾功能和电解质。建议进行降钙素原、C反应蛋白等感染相关指标的检查。

3．微生物学检查：至少同时行两套血培养检查，如果存在CVC，一套血标本从CVC的管腔采集，另一套从外周静脉采集。无CVC者，应采集不同部位静脉的两套血标本进行培养，采血量为每瓶10 ml。如果经验性抗菌药物治疗后患者仍持续发热，可以每隔2~3 d进行1次重复培养。同时根据临床表现，对可能出现感染部位进行相应的微生物学检查。建议中性粒细胞缺乏伴发热患者按照以下流程进行诊断（图1）

图1 

四、患者风险评估和耐药评估

患者危险度分层是中性粒细胞缺乏伴发热患者治疗开始前必要的工作，对于后续经验性选择抗菌药物至关重要。高危和低危的定义参照IDSA指南标准（表1）。高危患者应首选住院接受经验性静脉抗菌药物治疗，不符合低危标准的患者在临床上均应参照高危患者指南进行治疗。

表1  中性粒细胞缺乏伴发热患者的危险度分层

随着抗生素耐药问题的日趋严重，中性粒细胞缺乏伴发热患者在经验性治疗前还应参考ECIL-4经验治疗指南进行耐药评估（表2）。

表2  中性粒细胞缺乏伴发热患者耐药细菌感染的危险因素

未完待续~~后文将为大家讲解初始经验性抗菌药物治疗、抗菌药物的调整、抗菌药物治疗的疗程及抗菌药物预防用药的指征。