Cell Death Dis：INPP4B缺失通过破坏Rad50的稳定性影响DNA双链断裂修复
2020-05-21 QQY MedSci原创
基因组不稳定性是恶性肿瘤的基本特征，许多基因突变和大的基因组改变，包括缺失、易位、杂合性丢失和扩增都是肿瘤发生的偶然因素。肿瘤抑制剂通常在维持基因组的稳定性中起着作用。既往遗传筛查发现，能够水解磷脂酰
基因组不稳定性是恶性肿瘤的基本特征，许多基因突变和大的基因组改变，包括缺失、易位、杂合性丢失和扩增都是肿瘤发生的偶然因素。肿瘤抑制剂通常在维持基因组的稳定性中起着作用。既往遗传筛查发现，能够水解磷脂酰肌醇3，4-二磷酸的INPP4B（B型肌醇多磷酸4-磷酸酶）是肺癌细胞中潜在的肿瘤抑制因子。然而 ，目前尚不清楚INPP4B如何调节肺癌细胞基因组的稳定性。
在该研究中，研究人员通过采用Crispr-Cas9基因编辑技术敲除肺腺癌A549细胞中的INPP4B基因，最终导致细胞对电离辐射（IR）、PARP抑制剂奥拉帕利（olaparib）和DNA同源重组修复受损敏感。在INPP4B敲除细胞中重新引入抗Crispr-Cas9的INPP4B基因可以部分恢复其对IR的抗性，表明INPP4B蛋白的缺失与细胞对IR的敏感性的提高息息相关。
此外，研究人员发现在A549细胞中，异位表达的INPP4B能够通过其从细胞质到细胞核的重新分布以及内源性INPP4B蛋白与Rad50的相互作用来对IR辐射作用作出响应，Rad50是与DNA双链断裂相关的MRN复合物里的关键组分。INPP4B蛋白的缺失能够导致内源性Rad50稳定性的降低，说明肿瘤抑制因子INPP4B可以通过促进Rad50介导的DNA双链断裂修复进而在维持基因组完整性中起着重要作用。
综上研究结果显示，INPP4B可以通过维持基因组的稳定性和抑制PI3K-Akt-mTOR信号转导通路进而在抑制肿瘤发生发展过程中起着双重作用，并为临床上INPP4B缺失或不足的患者提供个性化的癌症治疗新策略。
原始出处：
Sun et al. Loss of tumor suppressor inositol polyphosphate 4-phosphatase type B impairs DNA double-strand break repair by destabilization of DNA tethering protein Rad50. Cell Death and Disease (2020) 11：292
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