打破25年僵局！《柳叶刀》：死亡风险降低40%，宫颈癌治疗再迎突破

全球范围内，宫颈癌是女性第四大常见癌症。超过1/3宫颈癌患者在诊断时为局部晚期疾病。近25年来，放化疗一直是局部晚期宫颈癌的标准治疗方法，但多达30%的患者会在5年内复发死亡。

既往荟萃分析和小规模研究提示在放化疗前增加短程诱导化疗或能提高抗癌效果，国际多中心3期随机对照试验INTERLACE进一步对此进行评估并获得积极结果，短程诱导化疗后进行放化疗可显著提高局部晚期宫颈癌患者的生存率，5年死亡风险降低40%！研究结果近日发表于全球权威医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）。

《柳叶刀》同期评论文章指出，近年来为局部晚期宫颈癌治疗带来变革的研究主要是KEYNOTE-A18试验——表明在放化疗方案基础上增加帕博利珠单抗可显著改善无进展生存期，将疾病进展和死亡风险降低30%；如今随着INTERLACE试验的公布，医学界迎来了第二项改变局部晚期宫颈癌临床实践的研究。

截图来源：The Lancet

这项研究在2012年11月~2022年11月期间共纳入500例局部晚期宫颈癌成人患者，1:1随机分组接受单纯放化疗（250例）或诱导化疗联合放化疗（250例）。

局部晚期：按FIGO2008定义，包括IB1期疾病且伴有淋巴结转移、或IB2、IIA、IIB、IIIB或IVA期疾病。实际354例（70%）患有IIB期疾病，56例（11%）患有IIIB期疾病。215名（43%）患者的盆腔淋巴结阳性。

诱导化疗方案：卡铂+紫杉醇，每周一次，共6周。从第7周开始进行放化疗。

放化疗方案：体外放疗（总剂量45.0 Gy~50.4 Gy，分20~28次进行）+同步化疗（每周一次顺铂，共5周）+近距离放疗。体外放疗和近距离放疗总剂量折算后，A点（宫颈癌放疗中的标准定位点）总剂量不低于78 Gy（按2 Gy分次放疗等效剂量）。

两组患者的放化疗依从性都很高：

• 诱导化疗阶段，共211例（84%）完成了所有6周诱导化疗，230例（92%）完成至少5周诱导化疗。

• 放化疗阶段，诱导化疗联合放化疗组和单纯放化疗组分别有212例（85%）患者和224例（90%）患者接受至少4个周期的顺铂治疗，两组分别有169例（68%）和197例（79%）患者完成所有5个周期的顺铂治疗；共有462例（92%）参与者接受体外放疗和近距离放疗。

经过中位时间为67个月的随访，相比于单纯放化疗组，诱导化疗联合放化疗组5年无进展生存率更高（72% vs 64%），疾病进展或死亡风险降低35%（HR 0.65，95%CI 0.46~0.91，p=0.013）；诱导化疗联合放化疗组5年总生存率更高（80% vs 72%），死亡风险降低40%（HR 0.60，95% CI 0.40~0.91，p=0.015）。

进一步分析发现，单纯放化疗组仅发生远处复发的几率更高（12% vs 7%），这表明诱导化疗联合放化疗在控制远处微转移性疾病方面更有效。

诱导化疗联合加放化疗组59%患者（147/250）和单纯放化疗组48%患者（120/250）报告了3级或以上不良事件。诱导化疗联合放化疗组发生3-4级血液学不良事件的患者更多（30% vs 13%），主要是中性粒细胞减少症，这与预期相符，两组中3-4级非血液学事件发生率相似。

研究团队和同期评论文章均指出，将上述试验结果应用于临床实践需要关注以下方面：

1）相比KEYNOTE-A18试验纳入的患者，INTERLACE试验纳入的局部晚期宫颈癌患者相对更低危（淋巴结阳性比例更低），这两项试验为不同风险的局部晚期宫颈癌患者的生存期改善提供了机会。同时，两项试验的成功也意味着未来还需探索诱导化疗和免疫疗法如何在局部晚期宫颈癌患者中综合应用。

2）INTERLACE试验横跨10年，期间放疗技术也历经诸多发展，这可能会影响对放疗剂量的评估及其与同类研究之间的对比，但不会否定INTERLACE试验的积极发现。当然，患者应接受当下更先进的放疗方案，因为优质放疗对于局部晚期宫颈癌的治疗至关重要。试验中约30%~40%患者应用了符合当前标准的调强放疗（IMRT）和三维近距离放疗技术。

总体而言，研究团队指出，在放化疗基础上，增加诱导化疗可将5年生存率提高近10%，意味着具有临床意义的改善，且诱导化疗所采用的卡铂和紫杉醇都是低成本的经典老药。此外，长期以来，临床担心诱导化疗可能会影响患者耐受性、进而影响后期放化疗的如期开展，这项研究中患者表现出的较高依从性驳斥了这一观点。

参考资料

[1] Mary McCormack, et al., (2024). Induction chemotherapy followed by standard chemoradiotherapy versus standard chemoradiotherapy alone in patients with locally advanced cervical cancer (GCIG INTERLACE): an international, multicentre, randomised phase 3 trial. The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(24)01438-7

[2] Linda R Duskaa, Leslie M Randall. (2024). Progress in the treatment paradigms for locally advanced cervical cancer. The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(24)02101-9

[3] 宫颈癌. Retrieved July 24, 2024 from https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/cervical-cancer

[4] Monk BJ, et al., (2022). Proportions and incidence of locally advanced cervical cancer: a global systematic literature review. Int J Gynecol Cancer, DOI: 10.1136/ijgc-2022-003801.