抑制脯氨酸羟化酶对CKD的作用

人工重组促红细胞生成素（EPO）对慢性肾脏病（CKD）贫血治疗起到了极大的作用，但效果并不理想，存在心血管并发症、须补充大量铁剂、治疗靶目标不能达标以及EPO抵抗等问题。因此，人们一直在寻找新的治疗方法。目前，抑制脯氨酸羟化酶（PHD）对低氧诱导因子（HIF）的羟化作用已成为新的研究成功的典范。

HIF是在氧减少背景下启动的一种转录因子，可转录包括调节EPO和相关铁代谢、调节葡萄糖及脂肪代谢等基因，对细胞缺氧起到保护作用。

细胞低氧情况往往是短暂的，所以，HIF既需要快速启动，一旦氧水平上升，也应该立即停止。HIF的脯氨酸羟化面被羟化是保证灵敏、精确控制的关键，负责该部位羟化的酶即PHD。HIF羟化后经过一系列变化，通过泛素途径降解。抑制PHD[通过HIF-PHD抑制剂（PHI）]可以在无缺氧前提下发挥HIF启动后的效应，在CKD贫血时可以从肝脏重新产生EPO。

炎症是EPO抵抗的重要因素，可以影响EPO的正常作用和铁的利用。发生CKD时，实际上在体内细胞、肝脏和单核细胞内积累了大量的铁，但不能被利用。铁调素的发现为了解铁代谢和炎症等提供了重要基础。铁调素由肝脏产生，对体内铁代谢控制十分重要。炎症和体内铁过多都是铁调素产生过多的原因。

HIF不仅可以转录EPO和铁代谢相关蛋白，更重要的是，HIF启动还可以抑制铁调素，同时又抑制白介素（IL）-6、IL-1，抑制CKD的炎症状态。所以，虽然HIF短暂的启动产生相当于生理范围水平的EPO，但依然可以很好地纠正CKD贫血。

HIF-PHI产品在我国已完成2期临床试验，在接受血透及非透析但合并贫血的CKD患者中进行了试验。口服HIF-PHI后患者血红蛋白可提高到理想水平并稳定维持，血EPO浓度维持在正常人生活在高纬度环境下的水平。铁指标低下组和相对正常组对该药物反应相似，证明了其对铁代谢的特殊作用。

无论在C反应蛋白过高还是正常的患者中，其对贫血的纠正作用相似，证明了其对抗炎症的特点。即将在我国开展的3 期临床试验值得我们拭目以待。