利拉鲁肽在亚洲T2DM的研究分析

　　人胰高血糖素样肽1（GLP-1）类似物利拉鲁肽是全球首个人GLP-1类似物，既往主要在西方人群中进行的Ⅲ期临床研究结果已显示，其具有有效全面降低血糖、低血糖风险低、改善β细胞功能、减轻体重、降低血压等效应。然而，对于东方2型糖尿病人群，利拉鲁肽的疗效如何呢？就此问题，笔者等在亚洲2 型糖尿病患者中完成的研究证实，利拉鲁肽在东方人群中同样具有上述疗效，其研究结果已于2011年1月正式发表 [Diabetes Obes Metab 2011,13（1）: 81]。基于此结果，2011年4月，利拉鲁肽（商品名：诺和力）获得中国国家食品药品监督管理局（SFDA）批准，用于中国成人2型糖尿病的治疗。

　　从LEAD项目到亚洲人群研究

　　LEAD项目是利拉鲁肽的大规模、全球性、系列Ⅲ期临床研究，在40多个国家的600多个临床中心进行，纳入4000余例2型糖尿病患者，主要是白人、非裔美国人和西班牙裔人群，亚洲患者纳入比例很小。该项目包括6项研究，即LEAD 1～6，观察了利拉鲁肽单用、与传统口服药联用及与同类药物相比较的疗效。其中LEAD-2及其延长期研究比较了与二甲双胍联用时，利拉鲁肽与格列美脲的疗效，结果为：治疗26周后，与格列美脲+二甲双胍相比，利拉鲁肽+二甲双胍可获得相似血糖控制，且能减少低血糖发生、减轻体重；延长期研究结果同样显示，利拉鲁肽与二甲双胍联用2年，糖化血红蛋白（HbA1c）改善与格列美脲+二甲双胍组相当，但低血糖发生率仅为后者1/10，并且，用药期间体重维持下降3 kg，而格列美脲组体重轻度增加。

　　从西方到东方，2型糖尿病的人群差异早已得到关注，利拉鲁肽是否也适合东方人群呢？为回答该问题，笔者等开展了为期16周的随机、双盲、双模拟、活性药物对照研究。这项多国多中心研究在中国、韩国和印度纳入929例2型糖尿病患者，半数（476例）为中国患者，比较利拉鲁肽与格列美脲（均联合二甲双胍）的疗效。结果显示，利拉鲁肽与格列美脲血糖控制作用相似，但利拉鲁肽治疗相关严重和轻度低血糖事件更少。而且，利拉鲁肽有显著减轻患者体重、降低收缩压的优势，总体耐受性好。这证实了利拉鲁肽在亚洲人群中的疗效与在白人、非裔美国人和西班牙裔人群中进行的全球性利拉鲁肽Ⅲ期临床试验结果相似。

　　利拉鲁肽在亚洲人群中有效降糖

　　这项亚洲人群研究纳入的2型糖尿病患者平均（53.3±9.5） 岁，基线HbA1c为8.6%±1.0%，体重（68.1±11.7） kg，患者被按照1∶1∶1∶1的比例随机分配接受利拉鲁肽0.6 mg、1.2 mg或1.8 mg每日1次或格列美脲4 mg每日1次治疗，各组均联合使用二甲双胍。

　　经过16周治疗，4组患者HbA1c水平均显著降低（图1）。由利拉鲁肽的3个剂量组可见剂量依赖性的HbA1c降幅增加趋势，利拉鲁肽1.8 mg 组HbA1c降幅最大。利拉鲁肽与格列美脲相比较，则可见利拉鲁肽1.2 mg和1.8 mg治疗的降糖疗效（平均HbA1c降幅分别为1.36%、 1.45%）不劣于格列美脲（1.39%）。

　　而且，利拉鲁肽1.2 mg和1.8 mg治疗组中达到美国糖尿病学会（ADA）HbA1c靶目标（HbA1c＜7%）的患者比例（42.9%和 44.6%），以及达到美国临床内分泌医师学会（AACE）靶目标（HbA1c≤6.5%）的患者比例（26.2%和30.0%），均与格列美脲治疗组相应达标率（分别为43.7%和29.4%）无显著差异。

　　在对空腹血糖和餐后血糖的改善方面，也可见利拉鲁肽的疗效不劣于格列美脲，且利拉鲁肽1.8 mg组在降低餐后血糖方面更具有优势。4组患者的空腹血糖均在2周内迅速降低，并且在14周期间维持稳定，利拉鲁肽1.2 mg和1.8 mg治疗组的降幅（分别为－2.05、－2.12 mmol/L）与格列美脲组降幅（－2.18 mmol/L）相当。平均餐后血糖改变则是利拉鲁肽1.8 mg组降幅（-3.51 mmol/L）显著优于格列美脲组降幅（－2.60 mmol/L，P＜0.0001），利拉鲁肽0.6 mg和1.2 mg组降幅（－2.53、－3.03 mmol/L）与格列美脲组相似。

　　利拉鲁肽减轻体重、降低收缩压

　　对于减轻体重的效应，该研究结果显示，与基线相比，利拉鲁肽治疗可使患者的平均体重减轻1.8~2.4 kg，而格列美脲组患者的平均体重增加 0.1 kg（P＜0.0001，图2）。这种体重减轻效应具有剂量依赖性的特点。而且，利拉鲁肽3个治疗组中体重降低率≥5%的患者所占比例（17.3%～29.7%）均显著高于格列美脲组（3.4%，P＜0.0001）。

　　此外，与格列美脲相比，利拉鲁肽治疗还可显著降低患者的收缩压。利拉鲁肽组的平均收缩压降幅超过3 mmHg，而格列美脲组的平均收缩压降低 0.91 mmHg。其中，利拉鲁肽1.2 mg和1.8 mg组的收缩压降幅显著高于格列美脲组（P＜0.05）。对于舒张压，4组均可见有轻度的降低。

　　利拉鲁肽减少低血糖风险，耐受性良好

　　利拉鲁肽在有效降糖的同时，低血糖发生风险低（图3）：利拉鲁肽0.6 mg、1.2 mg和1.8 mg治疗组的轻度低血糖事件报告率（2.6%、 0和1.7%）较格列美脲组（19.0%）约低10倍；关于严重低血糖事件，格列美脲组中有2例患者报告，而利拉鲁肽组未报告发生严重低血糖。

　　在耐受性方面，胃肠道不适是利拉鲁肽组患者最常报告的不良事件，但其为一过性，主要发生在治疗前4周，随着治疗时间延长发生率明显降低，几乎没有患者因此停药退出研究，显示出利拉鲁肽具有良好的耐受性。

　　应对体重增加和低血糖风险，利拉鲁肽显优势

　　对于传统降糖药物（如磺脲类和胰岛素），在其降糖疗效获得肯定的同时，低血糖风险和体重增加成为了临床治疗中患者和医生顾虑的问题，也成为糖尿病患者远期转归改善的障碍之一。

　　利拉鲁肽作为人GLP-1类似物，在有效降糖的同时显示出了减轻体重和减少低血糖风险的优势，很好地满足了安全有效降糖、全面改善多重危险因素的治疗需求。

　　在此项亚洲人群研究中，研究者对反映糖尿病控制状况的复合终点（HbA1c＜7.0%、无体重增加、无低血糖）进行了观察。比较结果显示，利拉鲁肽 0.6 mg、1.2 mg和1.8 mg组中达到复合终点的患者比例分别为29%、39%和41%，均显著高于格列美脲组（17%）。

　　■小结

　　利拉鲁肽对亚洲2型糖尿病患者的疗效与在白人、非裔美国人和西班牙裔人群中进行的全球性利拉鲁肽Ⅲ期临床试验结果相似：每日1次利拉鲁肽治疗与格列美脲的降糖疗效相似，但严重和轻度低血糖事件发生率低，而且利拉鲁肽能显著减轻患者体重，降低收缩压，一般耐受性良好，显示出利拉鲁肽在有效降糖的同时，具有低血糖风险低、减重和降压优势，从而实现对糖尿病患者的全面有效管理。