MDS患者应用铁螯合剂改善造血及生存

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组常见的异质性髓系克隆性恶性疾病。定期红细胞输注是MDS的主要治疗措施，但输血和MDS本身继发的铁过载会影响MDS患者的生存。口服铁螯合剂地拉罗司（恩瑞格）的广泛使用标志着铁过载治疗新时代的来临。不断涌现的循证医学证据显示：铁螯合治疗不仅可以安全、高效地清除体内蓄积的铁，还可能改善MDS患者的造血功能，同时带来显著的生存获益。

铁过载严重危害MDS患者的生存

据统计，MDS全球发病率为5例/10万人，85%的患者最终需要定期输注红细胞， 大约30%的患者会进展至急性髓性白血病（AML）。不同MDS预后分组的患者在总体生存方面存在明显差异：从数周到数年不等。

贫血致MDS患者器官损伤和生存率降低

因骨髓衰竭引起的贫血可能导致MDS患者发生器官损害和早期死亡。意大利一项研究显示，血红蛋白（Hb）<10.4 g/dl的MDS患者发生心脏肥大和重构的风险显著增加。另有研究提示，重度贫血可增加MDS患者非白血病死亡和早期心脏死亡风险。此外，Hb水平还与MDS患者的生活质量直接相关。

以输血为主的支持治疗是改善贫血的主要措施，也是MDS的基础治疗。美国国家综合癌症网络（NCCN）《MDS治疗指南》等权威指南均强调，对具有贫血症状的MDS患者进行任何治疗，均需要将输血作为辅助治疗手段。

铁过载是MDS患者的重要临床问题

长期红细胞输注导致铁代谢障碍是MDS出现铁过载的重要原因。同时，因MDS患者的贫血、缺氧和异常红系造血等导致的铁调素调节异常也参与了铁过载的发生。铁调素是体内调节铁稳态的一种重要激素，不同MDS亚型患者的铁调素水平不同。贫血、缺氧和无效红细胞生成会减少铁调素生成，这些情况多见于难治性贫血伴环状铁粒幼细胞（RARS），故RARS型MDS患者的铁调素水平最低。铁调素水平低于正常范围的患者的胃肠道铁吸收增加，从而使得患者的肝铁水平迅速增高。

输血依赖和铁过载与MDS患者早期死亡风险独立相关

输血依赖和铁过载分别与MDS患者的较高死亡率独立相关。来自不同国家的研究一致提示，输血依赖与生存时间显著缩短存在相关性。与非输血依赖性MDS患者相比，输血依赖者的早期死亡风险会增高2~9倍；高输血负荷患者的死亡率高于低输血负荷的患者。血清铁蛋白是MDS独立的预后因素。现有研究一致表明，伴有铁过载（铁蛋白≥1000 μg/L）的低危MDS患者早期死亡风险较无铁过载者升高5倍。另有研究显示，血清铁蛋白水平在1000 μg/L阈值以上时，每增加500 μg/L，输血依赖性MDS患者的死亡风险增加30%。

输血依赖性MDS患者存在铁过载相关器官损害风险

输血依赖性MDS患者出现铁过载时，过多的铁可沉积并损害心、肝、胰腺等靶器官。有研究显示，输血依赖性MDS患者的心脏事件、感染、内分泌并发症的发生率高于非输血依赖的MDS患者。

过量的铁沉积于肝脏可致肝纤维化、肝硬化或肝癌。研究显示，81%的接受规律输血的MDS患者存在肝脏铁过载。即使在血清铁蛋白水平相对较低（＜2500 μg/L）的MDS患者中，也有38%存在严重的肝脏铁过载。另有研究提示，约7%的MDS相关死亡与肝脏事件有关，至少部分由铁过载引起。

过量铁沉积于心脏可导致心力衰竭、心律失常并发症等。法国的一项多中心横断面研究显示，MDS患者接受50 U浓缩红细胞输注后，可出现明显的心脏铁过载。17%的输血依赖性MDS患者存在心脏铁过载，其中4%属于重度心脏铁过载（T2≤10 ms），并因此建议：对输血超过50 U的MDS患者，MRI检查除测量肝脏铁浓度（LIC）外，也应测量心脏T2值。

铁含量增加为细菌、真菌的生长提供了营养，继而可导致输血依赖性MDS患者的感染风险增高。铁过载还可能影响异基因造血干细胞移植的疗效。多项回顾性研究显示，铁过载可增加接受造血干细胞移植患者的非复发生存率、降低总生存、提高治疗相关死亡率。

地拉罗司是MDS患者祛铁治疗的良好选择

指南推荐：安全、高效的铁鳌合剂

研究证实，铁螯合治疗可使MDS患者的造血功能得到改善。一项前瞻性研究显示，口服铁鳌合剂地拉罗司可迅速降低不稳定血浆铁（LPI），所有LPI基线异常者在治疗13周后恢复正常，并在单次给药后提供24 h持续的针对毒性非结合铁的保护作用。EPIC研究结果显示，地拉罗司可有效清除输血依赖性MDS患者体内的过量铁，其作用呈剂量依赖性；且患者的肝损伤指标显著改善，与血清铁蛋白水平降低有良好相关性。

地拉罗司还可有效预防无铁过载的输血依赖性MDS患者出现铁过载及与铁相关的损伤。对4项开放标签研究的汇总分析显示，在无显著铁沉积（LIC＜7 mg Fe/g干重）的患者中，地拉罗司可预防铁过载发生；在已有铁过载（LIC≥7 mg Fe/g 干重）患者体内，其可有效清除过量铁。该研究同时为地拉罗司在MDS患者中的长期（多达30个月）疗效和安全性提供了有力支持。

目前国际上对铁螯合治疗的时机基本达成共识，多数指南建议在患者铁蛋白≥1000 μg/L时开始铁螯合治疗，其中意大利等国家的指南明确推荐应用地拉罗司。

改善存在铁过载MDS患者的造血功能

多项临床个案报告和临床试验提示，接受地拉罗司治疗后，发生铁过载的MDS患者有11%~22%摆脱了输血依赖；另有更多患者的输血量明显减少。地拉罗司所致的血液学反应的中位时间为3~5个月，且摆脱输血依赖的概率在治疗期间有所提高。意大利一项研究显示，对既往接受过去铁胺治疗的患者，地拉罗司亦可有血液学反应，16%的患者可摆脱输血依赖，中位血液学反应时间为9个月。此外，地拉罗司产生的血液学反应具有持久性，多可维持1年以上，复发率依次为血红蛋白反应者 （40%）、中性粒细胞反应者（18.2%）、血小板反应者（7.7%）。GIMEMA 试验还提示，输血需求相对较低的患者（每月输注红细胞≤ 4U）更容易在地拉罗司治疗1年后摆脱输血依赖。

此外，已发表的研究显示，地拉罗司对造血功能的改善并非限于红系，而是不同程度地见于所有类型的造血细胞系。

铁螯合治疗可能改善MDS患者的生存

铁螯合治疗可通过多种（直接或间接）途径预防甚或可能逆转器官损害，从而延长输血依赖性MDS患者的生存时间。已发表的相关研究共11项涉及患者7250例为铁螯合可能的生存获益提供了初步证据。

来自骨髓增生异常法国工作组（GFM）的研究显示，与未接受螯合治疗的伴有铁过载的低危MDS患者相比，接受治疗者中位生存期明显延长（70个月对138个月），中危-1患者生存也因铁螯合治疗获得改善（36个月对115个月）；并发现恰当的螯合治疗是总体生存期最强的独立相关因素，与用量不足铁螯合治疗相比，充分螯合治疗可得到更好的生存率。

Moffitte癌症中心的回顾性研究、2012年发表的杜塞尔多夫MDS注册研究等也显示，铁螯合治疗有益于MDS患者的生存。

欧洲白血病网（ELN）2012年发表的欧洲骨髓增生异常综合征（MDS）注册网（EUMDS）研究数据显示，铁螯合治疗可使发生铁过载的MDS患者的早期死亡风险减半。但铁螯合治疗的生存获益目前仍缺乏前瞻性随机对照研究数据。

美国医疗保险数据库的数据显示，接受地拉罗司治疗与MDS患者并发内分泌（糖尿病和甲状腺疾病）、心脏和肾脏疾病风险的降低相关，并与患者总生存期改善相关，接受地拉罗司治疗者的中位生存时间可达110周。

由骨髓衰竭引起的贫血和反复输血及铁调素失调等导致的铁过载，均可能增加MDS患者的早期死亡风险。铁鳌合剂因可有效清除毒性的游离铁，在MDS治疗中具有重要地位。相关证据显示：地拉罗司可提供良好的祛铁效果，并可能改善患者的造血功能，使患者总体生存得到显著改善。