Cell H&M：靶定相应宿主蛋白来开发抗流感药物

流感病毒，就像所有的病毒一样，是一个劫持者。它悄悄地溜进细胞内部，偷窃里面的机器，来更多地复制自我，然后——在繁殖后，冲出细胞找到另外一个细胞去感染。

目前用来治疗流感的大多数药物旨在攻击病毒，致使其丧失能力。但是流感病毒很狡猾，能够发生突变以规避药物的破坏。

2014年11月20日在Cell Host and Microbe发表的一项新研究中，威斯康星大学麦迪孙分校（UW -Madison）的Yoshihiro Kawaoka和一个研究小组，为一种完全不同的方法打下了基础。他们发现，这种新方法通过关闭病毒需要的细胞机器来阻遏劫持者，就像切断了银行抢劫犯逃跑车辆的燃油管道。

这些研究结果将有助于选择和开发新的药物，靶定病毒依赖的细胞机器，而不是攻击病毒本身，降低了病毒突变和产生耐药性的机会。

UW -Madison 兽医学院的Kawaoka教授说：“每当患者接受药物治疗时，病毒就面临选择性压力。在2007年，一种耐药性流感病毒出现，在一年半的时间内，它传播到世界范围。”

UW-Madison科学家与日本的几个机构，通过梳理细胞机器，发现了1300种宿主细胞蛋白，病毒可能利用它们来结合和进入细胞、在细胞内环游、复制或退出细胞。

虽然其他一些研究已经完成了人类全基因组筛选，以寻找与流感病毒相互作用的宿主细胞蛋白，Kawaoka的研究首次远远超越了潜在靶标的识别。

利用一种称为基因沉默的技术，研究小组一个接一个地测试每个蛋白质，以探讨将其从实验室生长的人类细胞中消除，是否会干扰病毒的感染力。同时，研究人员评估了这种方法对细胞的危害有多大。

消极的、不必要的副作用，是用药物靶定宿主蛋白的风险之一，所以Kawaoka想确保该方法是无毒的。

该小组确定了91个潜在的宿主细胞靶标，他们称之为“排行榜”。在导致低浓度感染病毒但几乎没有细胞死亡的细胞中，这些蛋白质可能是减少的。

然后，研究人员将每个蛋白质定位到其在病毒感染周期中的作用，对流感病毒在细胞内的起作用，有了一个更深入的了解，并为进一步的探索提供了一个平台。

Kawaoka指出：“本文中所描述的信息，对于那些对开发靶向的、但降低病毒滴度的抗病毒化合物感兴趣的人，将具有很大的价值。同时，基础研究人员对这些数据也有相当大的兴趣。”

该研究小组进一步搜索药物数据库，以确定可以抑制细胞靶标和关闭流感病毒感染的化合物。在这个过程中，他们发现了几种可能的药物和一些惊喜。

其中两种化合物可抑制宿主细胞蛋白质，基于目前对它们的认识，科学家们毫无怀疑地将它们作为抗病毒药物靶标。已经存在几种临床药物可作用于其中一个靶标，也已进入其他疾病的先进临床试验，从而证明了它们的治疗潜力。

研究小组继续研究他们的“排行榜”，以评估它们的药物开发潜力。Kawaoka的总体目标是，确定预防或治疗潜在致命性病毒感染的策略。世界卫生组织估计，每年全球有三到五百万流感病例，多达500,000人死亡。

Kawaoka还不知道有多少宿主蛋白可能作为很好的药物开发靶标。他说：“这很难说。但是，我们目前致力于前20个。”

原始出处：

Tokiko Watanabe10, Eiryo Kawakami10, Jason E. Shoemaker, Tiago J.S. Lopes, Yukiko Matsuoka, Yuriko Tomita, Hiroko Kozuka-Hata, Takeo Gorai, Tomoko Kuwahara, Eiji Takeda, Atsushi Nagata, Ryo Takano, Maki Kiso, Makoto Yamashita, Yuko Sakai-Tagawa, Hiroaki Katsura, Naoki Nonaka, Hiroko Fujii, Ken Fujii, Yukihiko Sugita, Takeshi Noda, Hideo Goto, Satoshi Fukuyama, Shinji Watanabe, Gabriele Neumann, Masaaki Oyama, Hiroaki Kitano, Yoshihiro Kawaoka.Influenza Virus-Host Interactome Screen as a Platform for Antiviral Drug Development.Cell Host & Microbe DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.chom.2014.11.002