ASH 2018：创新药临床试验数据汇总

1 .百济神州

百济神州在此次ASH大会上一共公布了3项临床试验研究，分别是：

1. 替雷利珠单抗单药治疗R/R cHL中国患者的关键性II期临床研究
临床试验登记号：NCT03209973

入组患者：先前接受ASCT治疗失败、病情进展或先前接受至少两项cHL系统治疗且不适合ASCT的患者

入组人数：70例

疗效可评估人数：70例

中位随访时间：7.85个月（3.4-12.7月）

客观缓解率（ORR）：85.7%（60/70），CR为61.4%（43/70），PR为24.4%（17/70）

中位缓解持续时间（DOR）：尚未达到

中位无疾病进展期（PFS）：尚未达到

不良事件（AE）：多数为一级或二级，其中患者最常报道的治疗期间出现的不良事件（TEAE）包括发热（52.9%）、甲状腺功能减退（30.0%）、体重增加（28.6%）、上呼吸道感染（27.1%）、咳嗽（17.1%）、白细胞减少（14.3%）及瘙痒（14.3%）；三级及以上TEAE出现在21.4%的患者中，包括最常报道的上呼吸道感染（2.9%）及肺组织炎症（2.9%）；四位患者（5.7%）由于TEAE中断研究治疗，包括肺炎（n=2）、局灶性节段性肾小球硬化（n=1）及机化性肺炎（n=1）。未出现导致死亡的TEAE；与免疫相关的（在多于5%的患者中出现）的AE包括甲状腺疾病（18.6%）、肺炎（5.7%）及皮肤不良反应（5.7%）。

2. Zanubrutinib单药治疗R/R MCL中国患者的关键性II期临床研究 

入组人数：86例

疗效可评估人数：85例

中位随访时间：35.9周（1.1-55.9）

ORR：83.5%（71/85）；其中CR为58.8%（50/85），PR为24.7%（21/85）。

PFS：尚未达到

DOR：尚未达到

AE：多数为一级或二级，其中最常见的任何归因的AE包括中性粒细胞减少（31.4%）、皮疹（29.1%）、上呼吸道感染（29.1%）及血小板减少（22.1%）。三级及以上的最多报道（在多于5%的患者中出现）的AE包括中性粒细胞减少（11.6%）以及肺部感染（5.8%）。四位患者（4.7%），由于治疗期间出现的不良事件（TEAE）死亡（原因包括交通事故、脑出血、肺炎及不明原因，每项1例）。在通常与BTK抑制剂相关的AE中，九位患者观察到（10.5%）出现腹泻，均为一或二级；显著性出血事件出现在一位母细胞型MCL患者，该出血事件为实质性脑出血；未报告出现心房颤动/扑动的事件。

这项单臂、开放性、多中心的zanubrutinib作为单药治疗R/R MCL的临床试验，患者中先前接受MCL治疗方案的中位数为2（1-4）。所有患者都接受了剂量为每次160 mg、每日两次口服给药（BID）的zanubrutinib治疗。

3. Zanubrutinib单药治疗多种B细胞亚型淋巴瘤（包括MCL）患者的I期研究

入组人数：48例

中位随访时间：12.7个月（0.7-38.0）

疗效可评估人数：45例

ORR：88.9%（40/45），CR为26.7%（12/45），PR为62.2%（28/45）

DOR：16.2个月

PFS：R/R患者18.0个月（0.7-30.7）

AE：多数为一级或二级，其中最常见的为任何归因的AE为瘀点/紫癜/挫伤（33.3%）、腹泻（33.3%）、上呼吸道感染（29.2%）、乏力（25.0%）及便秘（18.8%）。三至五级AE出现在56.3%的患者中，这其中在三位及以上患者中被报道的任何归因的三至五级AE包括贫血（8.3%）、显著出血（6.3%）、蜂窝组织炎（6.3%）、肌痛（6.3%）、中性粒细胞减少（6.3%）、肺炎（6.3%）及血小板减少（6.3%）。18.8%的患者（九位患者）由于AE中断治疗，其中只有一例（外周性水肿）与试验用药有关。四位患者由于AE死亡；根据研究者判断，均与zanubrutinib治疗无关。

这项开放性的zanubrutinib作为单药治疗多种B细胞亚型淋巴瘤（包括MCL）患者的Ⅰ期临床试验在全球多个国家开展，包括澳大利亚、新西兰、美国、意大利和韩国。 

2. AbbVie

1. 依鲁替尼单药治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）


入组人数：132例，其中31例接受一线治疗，101例为复发性/难治性（R/R）患者

ORR：89%（n=132），CR15%；一线治疗患者ORR87%（CR32%）；R/R患者ORR为89%（CR10%）

PFS：一线治疗患者尚未达到，R/R患者为51个月；接受一线或二、三、四线及以上疗法失败后采用ibrutinib治疗的R/R患者中，中位PFS分别为66个月、59个月、39个月。

中位OS：均未达到

DOR：一线治疗患者尚未达到，R/R患者为57个月

2. 依鲁替尼与venetoclax联合治疗高风险CLL

患者标准：18岁及以上未接受任何特异性疗法的CLL患者

入组人数：547例 

疗效可评估人数：PFS评估525例（1组：176，2组：178和3组：171）；安全性评估537例

中位随访时间：32个月（mo），第1组中位PFS为41mo，第2组和第3组未达到（第1组 vs 第2组 HR为0.40，单侧p <0.0001；第3组vs 第1组 HR 为0.41；第3组vs 第2组HR为1.01，单侧p = 0.48）

OS：没有显著差异（p = 0.87）

中位OS：尚未成熟；2年OS估计值分别为95％，90％和94％。

AE：537名可评估患者中有428名患者出现3级以上AE，3组分别为61％，41％和38％的患者经历3级以上血液学AE（p <0.0001），主要包括较高的贫血率（13％vs 12％vs 6％），中性粒细胞减少症（40％vs 15％vs 21％）和血小板减少症（15％vs 7％vs 5％）。3组分别有60％，72％和71％的患者经历了3级以上的非血液学AE（p = 0.03）。3组分别有5例（2.8％），14例（7.8％）和14例（7.7％）患者观察到5级AE（p = 0.07）。在整个观察期内，不明原因或未经证实的死亡3组分别为2（1.1％），7（3.9％）和4（2.2％）分（p = 0.24）。

该研究是一项多中心NCI国家临床试验网络Ⅲ期研究，比较BR方案（第1组）和依鲁替尼单药（IBR，第2组）或依鲁替尼加利妥昔单抗（IR方案，第3组）在初治老年CLL患者（年龄≥65岁）中的疗效。此外，本研究试图验证相较于单独使用依鲁替尼，将利妥昔单抗加入依鲁替尼是否会延长患者的PFS。在进展时，第1组的患者可以交叉至第2组。

3 . 吉利德 / Kite

1. 真实世界数据：美国6个研究医院使用商业化的Yescarta治疗结果

治疗患者：104例

ORR：71%；CR44%；PR26%。

AE：3级以上CRS发生率为16%，中位持续时间为6天。30%的患者需要ICU治疗。数据分析发现治疗前CRP水平和血清铁蛋白与患者的预后有明显的相关性。

2. 真实世界数据：108例R/R DLBCL患者在MDACC使用Yescarta的安全性数据

有效评估的67例患者中根据年龄分层（65岁以上或65岁以下），无论是治疗反应率，生存率，CRS，CRES，Tocilizumab使用率和ICU住院率和ICU治疗时间都是没有差异的。但年轻患者因为更多的CRES发生率，会有更多的患者需要使用激素治疗。

3. KITE-439（HPV-16 E7的T细胞受体）治疗HPV相关癌症的I/II期试验 

临床试验登记号：NCT02858310

患者标准：18到66岁

入组人数：12例

疗效可评估人数：10例，2例未经验证

ORR：50%

DCR：83%

DoR： 4个月

有专业人士评论，吉利德针对HPV阳性的TCR实体瘤细胞疗法Kite-439（显然来自Kite收购）是ASH2018最大亮点之一，该疗法在12位多种HPV阳性上皮细胞癌产生50% ORR、但有两例未经验证。虽然不属于血液肿瘤，但这个数据对CAR-T进入实体瘤是个激励。

4 .南京传奇

1. 双特异性CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法LCAR-B38M治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的安全性和有效性研究

临床试验登记号：NCT03090659

入组患者：此前接受过的治疗的中位线数为3（范围1-9），74%的患者入组时为Durie-Salmon分期Ⅲ期

入组人数：57例

中位随访时间为12个月（范围：0.7-25个月）

ORR：88%（95%置信区间[CI]，76-95）。42名患者达到了CR（74%；95%置信区间，60-85），2名患者达到了很好的部分缓解（VGPR）（4%；95%置信区间，0.4-12），6名患者达到了部分缓解（11%；95%置信区间，4-22）。

DOR：16个月（95%置信区间，12-未达到）。达到CR的患者的DOR时间为22个月（95%置信区间，14-未达到）。

PFS：15个月（95%置信区间，11-未达到）；CR的患者的PFS为24个月（95%置信区间，15-未达到）。

中位OS：未达到

AE：所有病人均发生了不良事件；最常见的为发热（91%）、细胞因子释放综合征（90%）和血小板减少（47%）。65%的患者报告了3级及以上不良事件；其中最常见的是血小板减少（30%），细胞因子释放综合征（23%）和谷草转氨酶升高（21%）。大部分发生的细胞因子释放综合征为1级（47%）和2级（35%），4名患者（7%）发生了3级CRS。肝功能异常是细胞因子释放综合征患者终末器官损伤的最常见的表现。

17名患者在研究期间或随访期间死亡；死亡原因为疾病进展（PD，14人）、疾病进展后自杀（1人）、食道炎（1人）以及肺栓塞和急性冠脉综合征（1人）。

在大多数患者（32名）的血液样品中检测到LCAR-B38M峰值（≥1×104 copies/μg genomic DNA）。治疗后4个月，71% 患者的外周血中检测不到LCAR-B38M CAR-T细胞；5名患者在治疗10个月后仍能检测到CAR-T细胞。

该研究是一项正在进行中的，单臂开放式多中心的Ⅰ期临床试验，旨在评估LCAR-B38M在复发/难治性多发性骨髓瘤患者（18-80岁）中的疗效。在治疗开始前5天、前4天和前3天，分别给患者注射300mg/m2的环磷酰胺以清除其淋巴细胞。清除淋巴细胞5天后，分3次给患者回输LCAR-B38M CAR-T细胞（CAR阳性细胞 剂量中位数=0.5×106 cell/kg，[范围：0.07-2×106]），剂量分别为总输注量的20%，30%和50%。 

本试验提供了初步的概念证明，双特异性LCAR-B38M CAR-T细胞对复发/难治性多发性骨髓瘤可能有非常高的有效性。LCAR-B38M CAR-T细胞具有可控的安全性，这与其作用机制相一致，并在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中证明了其深入且持久的疗效。

5. 科济生物

1. 全人BCMA CAR-T细胞治疗复发/难治多发性骨髓瘤的安全性和有效性临床研究初步结果

入组人数：17例

疗效可评估人数：14例

ORR：100%，非常好的部分缓解（VGPR）及完全缓解（CR/sCR）的比例为78.6%。

AE：所有患者均能耐受该治疗，有5例受试者发生细胞因子释放综合征（CRS），包括4例2级，1例3级，于细胞输注后第1-13天内发生，使用托珠单抗等治疗后均于3-6天内症状缓解。

6. 再生元

1. 双特异性抗体REGN1979治疗复发性或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）的I期概念验证研究

入组患者：已接受疗法的中位数为3，包括抗CD20疗法。

入组人数：68例（14例患者已完成治疗，13例患者仍在继续，41例患者已停止治疗）

停止治疗的最常见原因：病情进展（27例），有2例患者因治疗出现的不良事件（TEAE，3级溶血和3级疲劳）而中断治疗。

ORR：1-3a级R/R FL患者100%（n=10/10，其中8例CR，2例PR）

接受5-12mg剂量REGN1979治疗的患者中，ORR为18%（n=2/11，其中1例CR，1例PR）。

接受18-40mg剂量REGN1979治疗的患者中，ORR增加到了60%（n=6/10，其中2例CR，4例PR）。

AE：可接受的安全性和耐受性，没有观察到剂量限制毒性，没有临床意义的神经毒性，包括癫痫发作或脑病的发生。发生在至少25%的患者中的最常见TEAE包括发热、寒颤、细胞因子释放综合征（CRS）、疲劳、C反应蛋白升高、贫血、低血压、输液相关反应（IRR）和恶心。3例患者因不良事件死亡，其中1例肿瘤累及胃内膜的患者发生了胃穿孔，被归因于REGN1979。

7. Bluebird

1. LentiGlobin基因疗法针对输血依赖性β-地中海贫血（TDT）和镰状细胞病的安全性及有效性研究

入组患者：10例

出现输血非依赖性：8例

中位缓解持续时间（DoR）：38个月（21-44个月）

数据显示：使用LentiGlobin治疗的10名TDT和非β0/β0基因型患者中有8名实现了输血非依赖性（transfusion independence），这意味着他们至少在12个月内未接受输血并维持血红蛋白>9g/dL 。8名实现输血非依赖性的非β0/β0基因型患者的总血红蛋白水平稳定，在最后一次研究随访时为9.7-14.1g/dL。

2.抗BCMA CAR-T疗法bb21217治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的Ⅰ期临床研究

入组人数：12例

PR：83％（n = 10/12），3名患者CR

安全性：67％（n = 8/12）的患者出现细胞因子释放综合征，1例严重，25％（n = 3/12）经历过神经毒性事件，已经解决。没有死亡事故。

本试验由新基和共同进行的CRB-402，旨在评估bb21217治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的安全性及有效性研究，该研究仍在进行中。

8.亚盛医药

1.HQP1351治疗对TKI耐药的CML中国患者的Ⅰ期临床试验

入组人数：100例(86例CP患者, 14例AP患者)

可评估病例：66例

剂量组：11组（1mg递增到60mg）

最大耐受剂量(MTD)：50mg

完全血液学缓解率（CHR）：CP患者96%，AP患者85%

细胞遗传学缓解率（MCyR）：67%，在带有T315I突变的CP病例中，MCyR78%

9. 安进

1.BiTE免疫疗法AMG-420治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）I/II期临床研究

患者标准：至少接受过二线疗法包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节性酰胺类药物）无进展的复发和/或难治性多发性骨髓瘤患者，接受不同剂量的AMG 420 [0.2至800μg/d]。

入组人数：42例

ORR：70%（400 µg/d ）

AE：严重事件(n=20, 48%），17例需要住院治疗，4例住院时间延长。严重的AE包括感染（n = 12），外周多发性神经病（n = 2），以及肝功能衰竭，心力衰竭，水肿，胆道梗阻，脊髓压迫，肾衰竭和体重减轻各1例。 与治疗相关的严重AE包括多发性神经病（n = 2，均为3级）和水肿（n = 1，3级）。 在16名患者（1级，n = 13; 2级，n = 2; 3级，n = 1）中观察到细胞因子释放综合征（CRS）。 

两例患者在研究过程中死于未被认为与治疗相关的AE。 一例患者在第一轮治疗后因并发流感和曲霉病导致的急性呼吸窘迫死亡；另一例患者在治疗过程中死于继发于病毒感染的肝功能衰竭。

剂量爬坡：确定800μg/d是不可耐受的，因为在该剂量下治疗的3名患者中有2名经历剂量限制性毒性。

2.抗CD33 BiTE免疫疗法AMG-330用于复发/难治性急性髓性白血病（R / R AML）I期临床研究

入组人数：40例

剂量组：12组（0.5 递增到480 µg/d）

CR：2例（240μg/ d）

AE：73％的患者出现严重的AE（17例患者与治疗相关）。最常见的严重AE包括CRS（n = 11），发热性中性粒细胞减少症（n = 7），肺炎（n = 4），白细胞减少症（n = 4），发热（n = 3），血小板减少症（ n = 3）和硬膜下血肿（n = 2）。一名患者因AML进展而死于研究，一名因颅内出血而死亡（均未与治疗相关）。存在剂量限制性毒性的2级CRS和4级心室颤动，目标剂量为480μg/ d，作为单步方案给药。

10.新基/Juno

1.CAR-T疗法JCARH125治疗多发性骨髓瘤患者I/II期试验 

入组患者：至少接受过三次治疗，包括符合条件的自体干细胞移植，蛋白酶体抑制剂，免疫调节药物和抗CD38单克隆抗体的患者。接受剂量爬坡试验。

入组人数：44例

剂量组：3组（递增）

ORR：82％（n = 36/44）；最低剂量[50x10（6）CAR T细胞]ORR为79％，CR43％。

AE：71％（n = 31/44）经历轻度/中度CRS，9％（n = 4/44）经历严重/危及生命的CRS。18％（n = 8/44）经历轻度/中度神经事件，7％（n = 3/44）经历严重/危及生命的神经事件。其他严重/危及生命的治疗相关不良事件是中性粒细胞减少症（86％），贫血症（50％），血小板减少症（43％）和感染（14％）。 

2.评估新基来那度胺与罗氏利妥昔单抗（RxR）联合治疗晚期淋巴瘤的Ⅲ期临床试验

PFS：RxR组VS 利妥昔单抗+安慰剂（39.4个月VS14.1个月，p <0.0001）

ORR：78％VS53％（p = 00015）

OS：第2年为93％VS87％，差异无统计学意义

3.CAR-T疗法lisocabtagene maraleucel治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）以及接受过依鲁替尼治疗的小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）的I/II期试验

入组患者：81％（n = 13/16）对依鲁替尼无应答，50％（n = 8/16）接受了先前用依鲁替尼加venetoclax治疗后无应答，接受剂量水平为1 [5x10（7）CAR + T细胞]或剂量水平2 [1x10（8）CAR+T细胞]的liso-cel治疗。

ORR：81％，CR 43％

随访时间及效果：6个月，100％（n = 5/5）患者维持应答，且检测不到微小残留病（不太可能复发）。

AE：最常见的治疗后出现的不良事件是贫血（88％），血小板减少症（81％），CRS（75％）和中性粒细胞减少症（63％）。1例患者出现严重（3级）CRS，3例出现严重神经系统事件。