CELL：小分子靶向TMED9，促进溶酶体降解以逆转蛋白质病
2019-09-13 海北 MedSci原创
错误折叠的蛋白质的细胞内积累导致毒性蛋白质病，这是一种没有靶向治疗方法的疾病。
错误折叠的蛋白质的细胞内积累导致毒性蛋白质病，这是一种没有靶向治疗方法的疾病。
粘蛋白1肾病（MKD）由MUC1基因（MUC1-fs）中的移码突变引起。
最近，研究人员发现，MKD是一种毒性蛋白病。细胞内MUC1-fs积累激活ATF6未折叠蛋白反应（UPR）分支。
利用敲入小鼠的肾脏和患者的肾脏类器官，研究人员鉴定了BRD4780，一种帮助患者细胞中MUC1-fs清除的小分子。
MUC1-fs被捕获在早期分泌途径的含有TMED9货物受体的囊泡中。 BRD4780与TMED9结合，释放MUC1-fs，并将其运输，以进行溶酶体降解，这种效应在TMED9缺失的体系中也可以观察到。
该研究结果表明，BRD4780是治疗MKD和其他毒性蛋白病的有希望的先导化合物。研究人员阐明了通过货物受体捕获错误折叠的蛋白质的新机制，以及它们释放和顺向运输到溶酶体的策略。
原始出处：
Dvela-Levitt M et al. Small Molecule Targets TMED9 and Promotes Lysosomal Degradation to Reverse Proteinopathy. Cell, 2019; DOI: 10.1016/j.cell.2019.07.002.
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