复杂性睡眠呼吸暂停的现状及进展

近年来，睡眠医学发展迅速，对睡眠疾病的诊断和治疗也日益规范。睡眠呼吸障碍，作为最常见的睡眠障碍之一，也引起了越来越多临床医生和科研人员的关注。

对于睡眠呼吸暂停，人们早已熟知的是阻塞型睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）、中枢性睡眠呼吸暂停（central sleep apnea，CSA）、和混合型睡眠呼吸暂停，而在临床上有一种特殊的情况，那就是复杂性睡眠呼吸暂停（complex sleep apnea syndrome，CompSAS），至今人们对它还没有足够的了解，且世界各地的睡眠学者们一直对于CompSAS是不是一个独立的疾病存在争议。

美国睡眠医学会（American academy of sleep medicine，AASM）称，睡眠障碍国际分类第三版（ICSD-3）将于2013年问世，其中一个重要的改变，就是要将复杂性睡眠呼吸暂停这一项独立列出。因此，本文将基于现有的研究结果介绍CompSAS，旨在让更多的人对其加深了解。

1.复杂性睡眠呼吸暂停的认识过程与流行病学数据：

Gilmartin等在2005年首次提出了“复杂性睡眠呼吸紊乱”，即在使用持续气道正压通气（CPAP）治疗OSAHS的过程中，当达到或接近最佳治疗压力点时，阻塞型呼吸事件基本清除后会出现以CSA/潮式呼吸（CSR）为主的呼吸紊乱。

当时的学者认为，复杂性睡眠呼吸紊乱是与睡眠呼吸暂停不同的一种现象，有着其独特的临床特征，并且症状常会在气道正压通气治疗过程中出现或加重。睡眠状态和呼吸控制系统是影响发病的两个重要因素。

2006年，Morgenthaler等将其定义为复杂性睡眠呼吸暂停综合征（CompSAS）。他们对美国223例患者进行回顾性研究，发现CompSAS的发病率是15%。此后不断有学者对此进行了研究。

Dernaika等报道116例OSA患者CPAP-CSA的发生率是19.8%。Javaheri等回顾性1年内的1286例OSAHS患者，发现第1次CPAP滴定治疗中，6.5%的患者出现CSA%。日本学者Endo等对1312例日本患者进行研究，发现CompSAS在睡眠呼吸紊乱中的发病率是5%。与CSA/CSA相似的是，CompSAS多见于男性。

目前，相比于国外的诸多关于CompSAS的研究和报道，我国在这一领域的研究和报道则非常缺乏。靖猛和孙书臣于2007年基于睡眠实验室中见到病例，首次报告了复杂性睡眠呼吸暂停，并且对其现象和病因进行讨论，称之为“一种难治性的睡眠呼吸暂停”。

此后，王实等在2008年以复杂性睡眠呼吸紊乱为题，讨论了CompSAS的病理生理特点及其治疗，并于次年的另一篇文章中讨论了适应性伺服通气治疗中枢及复杂性睡眠呼吸暂停综合征。高和等和肖毅及罗金梅均以综述的形式介绍并讨论了CompSAS。2012年，黄顺德报道了一例复杂性睡眠呼吸暂停综合征。

相比于国外流行病学资料显示的CompSAS发病率，我国目前还缺乏大样本CompSAS的流行病学数据。但2011年，有学者研究了国内复杂性睡眠呼吸暂停综合征人群特点后提出，我国OSAHS患者中CompSAS的患病率占13.2%。与OSAHS组比较，CompSAS组年龄年轻化，而病情严重程度则相反。

2.病理生理及发病机制：

总体来说，CompSAS的患者也会像OSA的患者一样，出现夜间睡眠紊乱和日间嗜睡的症状，且很多患者存在肥胖或心血管疾病。而对于CompSAS的发病机制，一直以来都处于争议之中，很多睡眠界的专家对其理解和认识也各有不同，相关的研究也多处于理论分析阶段。

曾有研究表明，在压力滴定过程中，随着正压通气压力的变化，阻塞型呼吸暂停事件被消除，中枢型呼吸暂停指数升高至5-30次/h。很多学者认为，使用正压通气时的压力不当或过度通气会导致中枢型暂停的事件发生，且很有可能是导致CompSAS发生的原因之一。

尽管过度通气引起的反应性症状被认为与CompSAS的发生有关，但是对于CompSAS患者过度通气的研究目前仍是空白。

有学者提出，衡量上气道解剖因素及其作用的上气道临界闭合压（Pcrit）和衡量呼吸中枢调控稳定性的环路增益（LG）是非常重要的。复杂性睡眠呼吸暂停的患者会同时经历气道阻塞、中枢型暂停和低通气、周期性呼吸。

CompSAS是睡眠呼吸紊乱表型的两种表现的结合。其一是经典的阻塞型睡眠呼吸暂停，也就是由原发的呼吸紊乱构成的反复发生的阻塞型呼吸暂停和低通气，睡眠中上气道阻力增大、气道阻塞。若阻塞型事件为主导，伴随的生理特征为在呼吸暂停和低通气事件发生时通气努力度增加、上气道临界压（Pcrit）增加、REM期呼吸事件频发。

其二是潮式呼吸伴中枢型呼吸暂停和低通气为主导的呼吸事件。通气努力度降低、Pcrit随气道闭合呈现不同状态、NREM期呼吸事件频发而REM期呼吸事件减少。Thomas等曾应用心肺耦合（cardiopulmonary coupling）的方法鉴别单纯OSA和CompSAS。

单纯OSA会在心肺耦合的低频区出现多个谱峰，即“宽带”，而中枢型或混合型则表现为相对固定的频带谱峰，即频谱谱峰在心肺耦合低频区比较窄的范围，即“窄带”。

CompSAS的呼吸暂停可能由动脉血二氧化碳平衡失调导致。有国内学者曾提出，复杂性睡眠呼吸紊乱的主要的病理生理改变是二氧化碳内环境稳定功能失调。

分为两种类型：一是高碳酸血症，二是低碳酸血症。前者的例子有中枢先天性低通气、进展性慢性阻塞性肺疾病以及肥胖低通气等。呼吸中枢驱动系统不稳定或处于短暂的波动状态是其主要的原因。

睡眠时，机体的呼吸暂停阈值对低碳酸血症非常敏感，即使是轻微的暂时性的PaCO：下降，只要低于呼吸暂停阈值都可能导致呼吸暂停，而且高敏感性的通气化学反应受体也可能使正常呼吸的PaCO：值接近呼吸暂停阈值。

近年来，国外已经有很多学者用LG理论来解释CompSASL。LG是机体对呼吸紊乱的反应，即过度通气和呼吸紊乱（呼吸暂停或呼吸减慢）的比值。如果LG<1，则呼吸功能紊乱所引起的反应小，通气的控制会很快地恢复到稳定状态。

如果LG<1，则通气控制反应过大，引起渐增一渐减的呼吸，导致周期性呼吸。阻塞型呼吸暂停即表现为低LG，而陈施呼吸则表现为高LG。因为在CompSAS患者中可以见到周期性呼吸，预示着可能存在高环路增益状态。

研究结果表明，CompSAS的大多数呼吸暂停事件都发生在平卧位的非快速动眼期（non-rapid eye movement，NREM）。REM和NREM期呼吸暂停的CO2阈值不相同，也许在REM期不存在过度通气后呼吸暂停的阈值，资料表明中枢性呼吸暂停和周期性呼吸很少发生于REM期。

CompSAS的病因与导致失眠不稳定的两个主要机制有关，即上气道阻塞和呼吸控制紊乱，而这两个机制也是导致CSA和CSR的重要因素。作为CSA/CSR的危险因素，心衰、房颤、卒中、高龄等，对于CompSAS的发病没有重要而直接的关系。

Allam等研究63例（59～78岁）CompSAS患者中，充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）和房颤均为25%，有卒中史者占8%。Kuzniar等研究的76例患者中，充血性心衰为17%，有卒中病史者为13%。Ando等研究的194例（57±12）岁日本患者中，21%存在充血性心衰或房颤。

3.诊断与治疗：

复杂性睡眠呼吸暂停的诊断标准是，OSAHS患者经压力滴定后，阻塞型呼吸事件消除同时残余的中枢性呼吸暂停指数（central apnea index，CAI）≥5次/h，或者以CSR为主。治疗CompSAS的目标同样是将AHI降到正常范围，同时改善睡眠结构和提高睡眠质量。

目前为止，还没有针对CompSAS的最公认有效的解决办法。在过去的5年中，虽有相关研究，但存在样本量小、追溯性回顾、缺少随访数据等问题。一直以来，对于是否将CompSAS作为独立疾病存在争议，原因之一在于很多学者发现如果延长CPAP的治疗时间，部分CompSAS会消除。

因此他们认为在使用CPAP治疗OSAHS的过程中，消除阻塞型呼吸事件却出现CSA的原因之一是压力不当，或者是患者戴机治疗初期的反应，调整压力或延长CPAP治疗时间，这种CSA也会减少。

比如Javaheri等的研究中，1286例OSA患者在CPAP滴定初期出现CSA的占6.5%，但经过8周CPAP治疗后，只有1.5%的患者仍有CSA，其他患者的中枢性呼吸暂停指数（CAI）都减少到5 R/h以下。

由于可参考的研究依据有限，所以对于长期CPAP治疗是否会充分消除上气道阻塞因素，并最终消除中枢性睡眠呼吸紊乱，我们尚不得而知。而且这类病人在长期带机的过程中，有些人会因不适放弃治疗，有些即便长期戴机治疗，效果仍不理想。

但是目前为止，应用正压通气消除夜间气道阻塞还是首要的治疗切入点，而对于CompSAS的治疗仍处在不断探索的过程中。2008年AASM制定的OSA气道正压滴定指南专家建议，如果CPAP滴定过程中出现中枢性呼吸暂停，可以考虑使用ASV。

ASV是指匹配压力支持伺服通气，它可以根据通气的变化，自动适应性按需调节通气量和必要时的自动发放正压通气，动态调节压力工作范围，使患者的通气频率和潮气量始终处于平稳的规律状态。

研究结果证明，ASV对治疗CompSAS有一定效果，对CompSA和CSA/CSR在控制呼吸紊乱事件和呼吸相关的微觉醒也有效。但是，目前尚无长期治疗随访的大样本研究，也缺少耐受性和依从性的研究依据。

而且ASV的压力滴定要比CPAP的滴定复杂得多，对操作人员的技术要求也更高，同时ASV的成本也相对较高，所以ASV在临床上的应用尚难普及。与传统的双水平呼吸机相比，近年来出现的三水平呼吸机具有IPAP、EPAP和EEPAP三个压力水平。

因为呼气结束时上呼吸道塌陷的风险最高，所以呼气末压力水平（EEPAP）提供了超出呼气开始时压力的第三压力水平，以确保整个呼气过程中的气道通畅。当潮气量需求上升时确保适合需求的机械通气，当出现中枢型呼吸暂停时，启用后备通气频率满足潮气量，从而提高呼吸的舒适度和患者的顺应性。

姚菲菲等的研究表明，应用自动三水平正压通气（Auto-Trilevel PAP）模式对肥胖低通气综合征（OHS）合并中、重度OSAS患者进行治疗，在有效消除残余呼吸暂停低通气事件、纠正高碳酸血症、提高睡眠质量和降低白日嗜睡方面上较BiPAP模式更为优越。

最近，德国学者Oldenburg等应用三水平伺服式通气（TriLevel ASV）治疗了45例中重度中枢型或混合型睡眠呼吸暂停的慢性心衰患者，其中38例（84%）治疗有效。

他们认为，三水平ASV可以有效消除中枢型及混合型呼吸事件，且可以改善心衰症状。三水平ASV对复杂性睡眠呼吸暂停的疗效是一个值得研究的领域。

另外，补充氧气可降低外周化学感受器反应性。Allam等的研究结果表明，临床上应用氧气与CPAP联合治疗CompSAS，与不用氧气的CPAP治疗相比，可明显减少睡眠相关的睡眠呼吸紊乱。但是因为长期应用氧疗的成本较高且不能根本上治疗CompSAS，还要考虑适应证和禁忌证，所以在临床上应用不多。

有学者基于CompSAS的发病机制提出新的治疗思路，即提高睡眠中CO：阂值以刺激呼吸中枢，从而有效消除中枢型暂停事件。吸人1%～4%的CO2可以减少或消除中枢型暂停事件的发生，尤其是对于伴充血性心衰的潮式呼吸效果明显。

另外，增加解剖无效腔也是增加PaO2的方法之一。在已发表的文献中，通常使用的增加无效腔的方法是将面罩变为非通气式面罩，增加管路长度，从而小剂量增加PaC02 1～3 mm Hg（1 mill Hg=0.133 kPa）。

作为最早提出复杂性睡眠呼吸暂停这一现象的睡眠学者之一，Thomas RJ应用气道正压气体调节通气（PAPGAM）对CompSAS患者进行治疗。靖猛和孙书臣也曾在病例讨论中提出，在PAP治疗的口鼻面罩中增加无效腔（50～150 ml），则呼出气体在此潴留，可以适当增加吸入气体中二氧化碳比例。

但需要注意的是，心衰、COPD和慢性呼衰的患者不适用这种外源性补充CO2的治疗方法。而且，如果操作不当，这种治疗也可能引起某些不良反应。

目前，Thomas等已经将CO2的监测很好的结合到睡眠监测的软件中，并且研制了专门的部件以精确地监测和控制患者吸入和呼出的CO2量，在CompSAS患者的临床治疗中取得了显着的效果。

补充CO2或增加无效腔的治疗都应该基于一个前提，那就是患者在治疗基线期不存在高碳酸血症。笔者在Thomas的睡眠监测室中也看到此方法的临床应用和对患者的治疗效果。

另外需要注意的是，对于CompSAS患者，也可以像对OSA患者一样，可以考虑建议注意睡眠卫生和减轻体重，毕竟肥胖的患者在平卧位睡眠时会需要更高的通气压力以消除气道阻塞，而PAP压力过高时，容易使CompSAS恶化。

有研究结果表明，使用下颌前移装置治疗，也会存在中枢性呼吸暂停。控制充血性心衰也是需要考虑的因素。对部分患者而言，β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂等药物的应用是必要的。

有研究证明，乙酰唑胺应用于伴或不伴充血性心衰的患者，可有效治疗中枢型暂停和潮式呼吸。乙酰唑胺作为一种利尿剂和碳酸酐酶抑制剂，可影响外周和中枢化学感受器的敏感性，提高肺通气量，并可能因此降低机体对缺氧的反应。

某些催眠药和镇静药已被证实可改善睡眠的连续性，且有可能通过减少觉醒，减少低CO，潴留所引发的中枢型暂停事件。三唑仑、唑吡坦和氯硝西泮都被证实可以降低中枢性呼吸暂停。

这些药物也许可以作为PAP治疗的辅助用药，但是缺乏统计数据。阿片类药物会产生药物依赖性，患者出现共济失调呼吸和中枢性呼吸暂停。虽然对长期服用阿片类药物的患者有些困难，但是减小阿片类药物的剂量有可能会减少CompSAS的发生。　　目前还没有可靠的临床辅助检查手段可以帮助预测CompSAS的发生。但已经诊断为OSA并正在接受PAP治疗的患者，若出现了一系列特殊的表现和临床特征，那么临床医生要学会识别和判断是否存在CompSAS，并且进行诊断性评估。

比如，患者反复诉PAP治疗压力不适，或者主诉仍存在持续性嗜睡，或医生跟踪随访患者PAP治疗的依从性时戴机报告上显示残余的呼吸暂停低通气指数仍然很高，这些都有可能提示CompSAS的存在。

与单纯OSA的患者相比，CompSAS的患者在CPAP治疗时会更常抱怨面罩的问题和（或）压力不适。尽早识别CompSAS的危险因素，并对患者戴机治疗的预后进行评估，无疑可以帮助患者确定最佳治疗方案。

总体来说，CompSAS还存在很多有争议的地方，其分子生物学、病因病机、患者人群特征、最佳治疗方案等尚不十分清楚。关于CompSAS的理论和临床研究，国内都只有为数很少的文献报道，在临床上的经验也相对不足。

虽然国外的文献也是有限的，且存在争议，但是国外对此的研究处于升温状态。关注更新的研究和文献报道，可以帮助临床医生自己提高对CompSAS的认识、获取灵感。

另外，CompSAS还有很多值得人们去学习和研究的切人点，又基于我国的人口数量，相信经过科学的设计，会有更多大样本、有价值的研究帮助人们更好地认识和了解CompSAS。