PNAS：剑桥大学设计出新抗体，能准确识别阿尔茨海默症

导言：目前公认的阿尔茨海默症是由基因、生活方式和环境因素共同作用的结果，部分是由特定的基因变化引起的。但其确切病因目前还尚未明确。阿尔茨海默症是一种神经系统退行性疾病，目前没有一种药物被批准能够改变阿尔茨海默症的疾病进程。剑桥大学的研究人员已经找到一种设计抗体的方法，这种抗体可以识别破坏健康脑细胞的有毒颗粒，这是对抗阿尔茨海默症的潜在进展。

痴呆症在英国是主要的致死原因之一，每年的花费超过260亿英镑，预计在未来的25年里，这一数字将会翻倍。据估计，由于痴呆症导致的目前全球经济的成本每年将近1万亿英镑。

阿尔茨海默症的症状和起因

阿尔茨海默症是痴呆症最常见的一种形式，会导致大脑中神经细胞死亡、组织缺损、记忆力衰退、性格改变和日常活动障碍的问题。

科学家们已经发现，被称为寡聚体的异常的蛋白质团块是最有可能导致痴呆的原因，已经被科学家们识别出来很有可能导致痴呆症。尽管正常情况下蛋白质负责重要的细胞过程，但根据淀粉样蛋白假说，当人们患上阿尔茨海默症时，这些蛋白质（特别是β-淀粉样蛋白）会变得很无赖，并杀死健康的神经细胞。

一种抗体的设计

研究人员已经找到一种设计抗体的方法，这种抗体可以识别破坏健康脑细胞的有毒颗粒，这是对抗阿尔茨海默症的潜在进展。

他们的方法能够识别出这些被称为β-淀粉样蛋白寡聚体的有毒的颗粒，已知的β-淀粉样蛋白寡聚体，β-淀粉样蛋白寡聚体是疾病的标志，他们希望可以开发出新的诊断方法来治疗阿尔茨海默症和其他形式的痴呆症。

来自剑桥大学、伦敦大学学院和隆德大学的研究小组设计了一种抗体，该抗体可高度准确地检测有毒的寡聚体和量化其数量。他们的研究成果发表在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences（PNAS））上。

主导该研究的剑桥大学错误折叠疾病中心的米歇尔·文德鲁斯科洛（Michele Vendruscolo）教授表示，“我们迫切需要定量方法来识别在埃尔茨海默症中起重要作用的寡聚体，但对于标准的抗体发现策略来说很难实现。通过使用创新的设计策略，我们现在找出了识别这些有毒颗粒的抗体。”

在无序蛋白质中设计针对特定表位的抗体的方法。

设计的抗体(DesAb)的结合和特异性。

蛋白质需要严密的调节才能正常发挥作用，当这种质量控制过程失败时，这些蛋白质就会发生错误折叠，引发连锁反应，导致脑细胞的死亡。错误折叠的蛋白质形成了称为斑块的异常簇，聚集在脑细胞之间，阻止脑细胞正常地发出信号。垂死的脑细胞也包含缠结在一起的蛋白质链，能够破坏一个至关重要的细胞传输系统，这意味着营养和其他必需品供给将不能再通过细胞传输了。

目前已有400多项针对阿尔茨海默症的临床测试，但没有一种药物被批准能够改变阿尔茨海默症的进程。在英国，痴呆症是致死人数排名前10的唯一一种不能被避免、阻碍或进程减缓的疾病。

文德鲁斯科洛表示，“虽然淀粉样蛋白的假设是一种普遍的观点，但它尚未得到充分验证，部分原因是β-淀粉样蛋白寡聚体很难检测到，所以对于埃尔茨海默症的病因有很多不同的看法。因此，发现一种精确靶向寡聚体的抗体，是监测疾病进程、确定其病因并最终控制疾病的重要步骤。”

缺乏检测寡聚体的方法一直是阿尔茨海默症研究进展的主要的障碍。这阻碍了有效地诊断和治疗干预措施的发展，并导致了淀粉样蛋白假说的不确定性。

该研究的第一作者弗朗西斯科·阿普里尔（Francesco Aprile）博士表示，“寡聚体很难被检测、分离和研究，我们的方法允许抗体分子的产生，尽管它们是异质性的，但能够靶向寡聚体，我们希望这可能是迈向新诊断方法的重要一步。”

该方法是过去10年在错误折叠疾病中心开发的抗体发现方法，基于抗体-抗原的计算组装，该方法能够设计出具有高度挑战性的抗原抗体，例如那些仅只能存活很短时间的抗原。

通过一种合理的设计策略，能够针对寡聚体的特定区域或表位，以及广泛的体外和体内实验，研究人员已经设计出一种抗体，其对寡聚体的亲和力比其他形式的β-淀粉样蛋白至少高出三个数量级。这种差异是使抗体能够在体外和体内样本中特异性地定量寡聚体的关键特征。

研究展望

研究小组希望这一工具将有助于发现更好的候选药物，并设计更好的临床试验，以帮助受这种衰竭性疾病影响的人。他们还共同创立了雷恩疗法公司（Wren Therapeutics），这是一家总部位于健康化学孵化器的衍生生物技术公司，在最近开业的健康化学大厦，他们的任务是把剑桥大学提出的想法进行实践，寻找治疗老年痴呆症和其他蛋白质错误折叠障碍的新药。

该抗体已获得剑桥大学商业化部门“剑桥企业”（Cambridge Enterprise）的专利。

原始出处：

Pietro Sormanni, Francesco A. Aprile1 and Michele Vendruscolo. Rational design of antibodies targeting specific
epitopes within intrinsically disordered proteins. PNAS