脊索样胶质瘤一例
2019-06-19 奚刘清 朱巍 孙青芳 上海医学
患者女，33岁，因“体重进行性增加5年，月经不规则2年”就诊于上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科。患者于2009年怀孕时出现体型变胖，当时未在意，孕37周时因妊娠期高血压而行剖宫产。孕前体重48kg，分娩前体重90kg，产后体重80kg。产后体重仍进行性增加，期间曾通过控制饮食使体重下降15kg，正常饮食后体重升至100kg。2013年开始出现月经紊乱，月经稀疏，周期不规律，2～3个月行经
1.临床资料
患者女，33岁，因“体重进行性增加5年，月经不规则2年”就诊于上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科。患者于2009年怀孕时出现体型变胖，当时未在意，孕37周时因妊娠期高血压而行剖宫产。孕前体重48kg，分娩前体重90kg，产后体重80kg。产后体重仍进行性增加，期间曾通过控制饮食使体重下降15kg，正常饮食后体重升至100kg。2013年开始出现月经紊乱，月经稀疏，周期不规律，2～3个月行经1次。后予雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装（商品名为芬吗通）治疗，月经来潮，停用则停经。
2014年12月出现末次月经，至2015年10月入院已停经10个月。病程中，患者有性格改变，情绪易激，无头晕、头痛、恶心呕吐、视物模糊、视野缺损等主诉。2015年10月23日拟“肥胖、继发性闭经”收治入院。患者自发病以来，胃纳可，食欲正常，否认“三多一少”（多饮、多尿、多食和消瘦）症状，睡眠可，体重变化如上所述。其父亲和祖父有2型糖尿病病史。
入院体格检查：身高156 cm，体重105kg，腰围124 cm，臀围134 cm，BMI 43.15kg/m2，神清，无多毛，无多血质面容，无紫纹，无满月脸、水牛背，面部无痤疮，无眼睑水肿，无眼球突出；颈软，无抵抗，甲状腺无肿大，无颈静脉怒张；双侧瞳孔等大等圆，对光反射存在；四肢肌力、肌张力正常，膝反射、腱反射存在，脑膜刺激征阴性，病理反射未引出。
实验室检查：2014年6月30日于杭州市红十字医院查空腹血糖8.15mmol/L。2015年10月24日于上海交通大学医学院附属瑞金医院行口服葡萄糖耐量试验，空腹血糖8.53mmol/L，餐后2h血糖18.63mmol/L，空腹胰岛素150.75pmol/L，餐后2h胰岛素823.69pmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）8.6%。谷氨酸脱羧酶抗体（GADAb）2.37U/mL，抗胰岛素抗体（IAA）阴性，抗胰岛细胞抗体（ICA）阴性。晨8时、下午4时和次日凌晨0时的血皮质醇分别为506.64、105.31、93.42nmol/L，24h尿游离皮质醇86.80μg/24h（尿量1 400mL），促肾上腺皮质激素（ACTH）57.85ng/L，1mg地塞米松抑制试验示次晨8时血皮质醇33.44nmol/L。
性激素检查示，黄体生成素（LH）2.86U/L，卵泡刺激素（FSH）3.63 U/L，催乳素（PRL）124.02U/L，睾酮1.25nmol/L，游离睾酮（FT）1.89ng/L，脱氢表雄酮（DHEA）2.629mg/L，雄烯二酮（AD2）1.19μg/L，17羟孕酮（17－OHP）0.18μg/L。甲状腺功能检查示，游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）4.72pmol/L，游离甲状腺素（FT4）15.06mol/L，促甲状腺素（TSH）0.905 4U/L。
特殊检查：妇科超声检查示子宫附件未见明显异常；头颅CT检查示，鞍上区见一直径为2.66 cm的不规则类圆形稍高密度影，CT值为34～43Hｕ，周围结构受压推移变形（图1A）；垂体MRI检查示，蝶鞍增大，鞍上池和第三脑室前部区可见一类圆形异常信号，边界清楚且呈分叶状，范围约3.5 cm×3.3 cm×3.1 cm，信号均匀，T1加权（T1WI）呈等信号（图1B），T2加权（T2WI）呈中高信号（图1C），鞍隔明显抬高，病灶向上突入鞍上池，鞍底骨质未见破坏，双侧视交叉和双侧海绵窦区均受明显推压；增强MRI检查示，鞍区异常信号灶明显强化，稍有不均（图1D）。考虑鞍上池和三脑室区占位，怀疑室管膜瘤或生殖细胞瘤或中枢神经细胞瘤。视野检查示，右眼鼻侧敏感性下降，左颞侧偏盲。
图1 患者CT和MRI检查表现。A CT平扫横断面；B MRI检查矢状面T1WI；C MRI检查矢状面T2WI；D MRI检查矢状面增强
诊断为“单纯性肥胖、2型糖尿病、第三脑室占位性病变”，予糖尿病饮食，监测空腹血糖波动于7.8～10.4mmol/L，餐后血糖波动于8.0～16.4mmol/L。神经外科会诊后考虑鞍区巨大占位，恶性肿瘤可能，建议手术切除病变组织，转入神经外科进一步治疗。患者于2015年11月10日行右翼点入路鞍区肿瘤切除术。
术中，于视交叉后方见肿瘤，遂于手术显微镜下分别于视交叉后第Ⅳ间隙和视交叉旁第Ⅱ和Ⅲ间隙分块、全切肿瘤。肿瘤质地较软，大小约3.5 cm×3.3 cm×3.0 cm，色灰白，血供一般。肉眼见灰白碎组织1堆，总体积为4.5 cm×3.0 cm×1.5 cm。光学显微镜下见肿瘤细胞呈簇状或条索状排列，分布于空泡状黏液样基质中，瘤细胞呈梭形或多边形，核类圆形，染色质均匀，肿瘤周边有淋巴细胞浸润；免疫组织化学检查示，肿瘤细胞波形蛋白、人神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和CD117均呈阳性，光谱细胞角蛋白（AE1/AE3）少数阳性，Ki67＜5%，突触素（SYN）、嗜铬颗粒蛋白（CgA）、CD56、LH、ACTH、PRL、S－100、FSH、TSH、上皮膜抗原（EMA）、细胞黏附分子（CAM）5.2、D2－40、生长激素（GH）均阴性（图2）。病理诊断：脊索样胶质瘤（CG），WHOⅡ级。
图2 患者病理学表现。A 肿瘤细胞呈簇状或条索状排列，分布于空泡状黏液样基质中，瘤细胞呈梭形或多边形，核类圆形，染色质均匀，肿瘤周边有淋巴细胞浸润（H－E染色，×200）；B GFAP强阳性（免疫组织化学染色，×200）；C 波形蛋白强阳性（免疫组织化学染色，×200）；D Ki67＜5%（免疫组织化学染色，×40）
术后第1天，患者晨8时血皮质醇44.22nmol/L，FT34.08pmol/L，FT4 16.05pmol/L，TSH 0.223 7 U/L，GH0.158μg/L，LH 0.72 U/L，FSH 1.36 U/L，PRL233.84U/L，体重下降10kg，糖尿病饮食后血糖控制可，空腹血糖为5～6mmol/L。因患者出现尿量增加、电解质紊乱，考虑全垂体功能低下，予醋酸去氨加压素、泼尼松龙、左甲状腺素钠替代治疗。术后4个月复查MRI，提示肿瘤复发，予立体定向放射外科治疗＋替莫唑胺化学治疗。2016年9月初患者发生肺部感染，长期卧床后并发肺栓塞，于2016年9月22日死亡。
2.讨论
第三脑室CG于1998年由Brat等首先提出，2007年WHO 将其归类为起源不明的低级别肿瘤（WHOⅡ级）。国外一篇综述纳入了81例CG患者，男、女比例约1∶1.45，大部分为成年人，中位年龄为48岁，仅4例为儿童。CG大部分发生于第三脑室前部或鞍上区，多侵犯下丘脑，但也有侵犯颞顶区、左侧丘脑、放射冠和丘脑的报道。CG的临床表现包括头痛、恶心、视野缺损、肢体无力、内分泌功能紊乱等非特异性症状，产生症状的原因是由于瘤体压迫或侵袭周围结构（如视交叉、下丘脑等），还可能产生与脑积水相关的症状，而少有患者表现为肥胖和月经不规则的报道。
本例患者的不明原因体重增加可能是肿瘤压迫下丘脑导致的下丘脑性肥胖。在下丘脑性肥胖中，肿瘤为最常见的原因，肿瘤本身可破坏下丘脑正常结构，引起食欲亢进，能量摄入增加。也有研究发现，下丘脑性肥胖患者的基础代谢率较对照组低，能量消耗减少。提示，肿瘤压迫下丘脑，破坏机体能量调节稳态，是本例患者肥胖的重要原因。肿瘤切除术后患者体重下降10kg，进一步证明了这一点。
病程中，患者有性格改变，情绪易激，也可能与肿瘤压迫有关。CG的神经影像学表现为肿块大（直径通常为2～4 cm），边界清，呈圆形或卵圆形，多位于第三脑室附近，也可发展至下丘脑或鞍上区，也可能压迫视神经、垂体等周围组织。在CT图像中，大部分病变都是高密度的，增强CT表现为均匀强化，少见钙化、囊性变或坏死。在MRI图像上，大部分CG在T1WI呈等信号，注射轧后呈均匀强化，但42%的T2WI呈高信号，37%呈等信号，另21%不均匀。
大部分CG的肿块都是实质性的，部分患者肿块中央有小的囊性灶。最近有研究发现，在T1WI呈等信号至轻微低信号的5例患者，在T2WI呈轻微高信号，在DWI呈低信号。有研究发现CG的磁共振波谱表现为胆碱（Cho）升高，乙酰天冬氨酸峰（NAA）降低，Cho/肌酸（Cr）＝2.38，NAA/Cr＝1.19，这可能提示CG为低级别肿瘤。本例患者的术前影像学表现与该文献报道相符，但仅提示鞍上池和第三脑室区占位，故未能明确诊断。
CG肿块肉眼所见多为灰红色或灰白色破碎组织。光学显微镜下，肿瘤组织分布于空泡状的黏液基质中，肿瘤细胞为卵圆形或多角形上皮细胞，聚集成簇状或条索状，细胞质嗜伊红，核呈类圆形，核分裂像少见，染色质均匀，周边可见炎性细胞因子（包括淋巴细胞和浆细胞）浸润，部分病例可见Russel小体。免疫组织化学检查示，肿瘤细胞中GFAP、波形蛋白呈强阳性，EMA、CK、CD34和S－100表达或不表达。典型的CG常表现为低增殖率，Ki67＜5%，但也有Ki67达20%的报道。
本例患者因肥胖入院，需鉴别库欣综合征和甲状腺功能减退引起的继发性肥胖。库欣综合征的临床表现有满月脸、水牛背、向心性肥胖等，实验室检查血皮质醇升高，行2mg地塞米松抑制试验可确诊。甲状腺功能减退可表现为毛发脱落、心动过缓、肌无力等，实验室检查示甲状腺素降低可确诊。本例患者影像学检查发现第三脑室占位性病变，需鉴别其他常发生于第三脑室区域的肿瘤，包括颅咽管瘤、生殖细胞瘤、脊索样脑膜瘤、脉络膜丛乳头状瘤等。颅咽管瘤位于鞍区或第三脑室，多发生于儿童和青少年，目前影像学检查无法区分实体颅咽管瘤与CG，但可通过颅咽管瘤免疫组织化学染色CK、波形蛋白阳性和GFAP阴性表达，从而与CG相鉴别。生殖细胞瘤由原始的生殖细胞衍生而来，好发于松果体区，其次为鞍上池，多发生于男性青少年，而位于鞍上区的生殖细胞瘤则以女性多见。位于鞍上区的这类肿瘤患者常有尿崩、视力障碍和性早熟表现。
CG多见于成人，通过病理特征可确诊。脊索样脑膜瘤与CG在形态上很相似，但前者在影像学上多有与硬脑膜相连的表现，称为“脑膜尾征”，免疫组织化学检查示GFAP和CK阴性，多有EMA、波形蛋白D2－40阳性，从而可与CG相鉴别。脉络膜丛乳头状瘤与CG的鉴别可从影像学表现上进行，前者表现为脑室内的花椰菜样肿块，密度或信号常不均匀，而CG肿块多为卵圆形，呈局限性。CG的Ki67多＜5%，属低度恶性肿瘤，治疗上多采用手术切除的方法。然而，由于CG生长位置特殊，大部分病变都紧邻或侵袭下丘脑，难以全部切除，部分患者术后易复发；并且CG患者常于术后发生下丘脑功能障碍，故预后不佳。
目前，由于CG病例数较少，术后放射治疗和化学治疗的作用尚不清楚。本例患者已行肿瘤切除术，但术后出现了尿崩症、皮质醇功能减退和甲状腺功能减退，故予替代治疗；术后4个月患者肿瘤复发，遂行立体定向放射外科治疗和替莫唑胺化学治疗，之后并发肺部感染，于2016年9月因并发肺栓塞死亡。CG患者术后死亡的最常见原因往往不是疾病进展，而是肺栓塞和感染。其中，肺栓塞多发生于术后1个月内，约占死亡患者的1/3，而在术后1个月后发生肺栓塞而死亡的CG患者较少。
本例患者于术后4个月肿瘤复发，在接受立体定向放射外科治疗和化学治疗后并发肺部感染，于术后10个月发生肺栓塞死亡。提示，接受化学治疗的CG患者，需预防感染，并避免长期卧床，谨防肺栓塞发生。本例患者术后出现全垂体功能减退，提示在CG患者的治疗过程中，还需严密监测血电解质、皮质醇和甲状腺功能，及时调整药物剂量，避免严重电解质紊乱或激素紊乱的发生。
原始出处：
奚刘清,朱巍,孙青芳,卞留贯,李云峰,倪泓阳,王卫庆,洪洁.脊索样胶质瘤一例[J].上海医学,2018,41(06):372-374.
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