Cell Research：研究发现炎症性肠病（IBD）的新型易感基因及其致病机制

炎症性肠病（Inflammatory bowel disease, IBD）是一种受到多因素影响的慢性炎症性肠道疾病，目前临床治疗手段有局限性，存在药物应答率低，以及耐药性等问题。针对这些临床治疗难题，筛选该疾病的新型敏感标志物，并明确其致病机制与关键致病因子，建立临床靶向阻断关键致病因子的新型个体化诊疗策略有助于提高药物应答率，真正做到“对症下药”。

中国科学技术大学生命科学与医学部朱书教授团队发现IBD新型易感基因Carinh，并揭示该基因通过影响肠道菌群的组成和肠道免疫微环境，参与了IBD的发生发展。在机制研究中，发现Carinh通过调控肠炎中重要的炎症抑制因子IL-18BP的表达，减轻肠道中最为丰富的炎性因子IL-18介导的炎症应答，从而减缓IBD的发展。研究成果以《A lncRNA from an inflammatory bowel disease risk locus maintains intestinal host-commensal homeostasis》为题于2023年4月13日在线发表于《细胞研究》（Cell Research）杂志，该研究鉴定了IBD新型易感基因Carinh可以作为靶向IL-18精准治疗炎症性肠病（IBD）的敏感标志物，提出精准治疗IBD的新策略。

在该研究中，最初通过对IBD相关基因的精细定位（fine-mapping）在IBD的风险基因座上找到一个与IBD密切相关的长链非编码RNA-Carinh（图1-左图）。进一步的遗传关联解析发现在Carinh的基因区域内存在8个95%可信的遗传变异位点，其中rs2188962确定为最可能的IBD相关的因果变异，概率为59%。同时，通过对临床大样本的分析，比较35109位IBD病人和35761对照组人群，发现Carinh基因座上的遗传突变位点rs2188962，如果从C突变为T将大大增加IBD的风险（图1-右图），确定了Carinh是IBD的新型易感基因。

图1 在IBD的风险基因座上找到一个与IBD密切相关的长链非编码RNA-Carinh（C5orf56）（左图），该基因区域中rs2188962位点C向T突变增加了IBD的风险(35,109 IBD patients and 35,761 controls) （右图）

进一步通过IBD的小鼠模型探讨Carinh在IBD中发挥作用的机制，发现Carinh在肠炎中发挥保护作用是通过调控肠道中的巨噬细胞分泌炎症调控因子IL-18BP，阻断肠炎中IL-18的促炎性功能，抑制肠道炎症（图2-左图）。在Carinh缺失的肠炎小鼠中回补IL-18BP可以显著减轻小鼠的肠炎。同时，该研究还发现Carinh由肠道菌维持表达，通过调节抗菌因子GBP家族蛋白，在肠道发挥维持微生态平衡的作用（图2-右图）。Carinh的缺失会导致肠道菌群组成改变为更偏向于促进肠炎的菌群特征，定殖Carinh缺失的小鼠菌群比定殖野生型的小鼠菌群导致更加严重的肠炎。

图2 Carinh通过调控肠道中的巨噬细胞分泌炎症调控因子IL-18BP，阻断肠炎中IL-18的促炎性功能（左图）；Carinh由肠道菌维持表达，在肠道发挥维持微生态平衡的作用（右图）

Carinh是长链非编码RNA，众多GWAS研究表明大量的自身免疫性疾病易感位点坐落于基因组的非编码序列，然而，对于这些非编码序列如何参与了疾病的发生知之甚少。该研究提供了充分的证据，证明非编码序列可以通过调控免疫细胞免疫调节因子的分泌，同时也可以调控肠道共生菌群的组成特征，参与肠道自身免疫性疾病的致病过程，可以为大量的与自身免疫性疾病密切相关的其它非编码序列的致病机制明确提供线索。

在应用方面，目前IBD的治疗以抗炎药物（如：5-氨基水杨酸，激素类药物）为主，这些药物针对性不强，副作用较大，并且容易产生耐受；近年来，以阻断炎症因子TNFα，IL-12/IL-23p40为代表的抗体治疗已取得显著疗效，但随着临床推进，发现接近50%的患者不敏感，没有产生应答；亟需针对IBD临床治疗无应答患者，寻找新型致病因子与机制，揭示出敏感人群标志物。该研究鉴定了Carinh作为靶向IL-18精准治疗炎症性肠病（IBD）的敏感标志物，提出精准治疗IBD的新策略。

中国科学技术大学生医部马洪第副教授和胡泰斗博士为本文的共同第一作者。中国科学技术大学生医部朱书教授，耶鲁大学免疫学系Richard A. Flavell教授，哈佛医学院黄海亮教授以及上海交通大学医学院李华兵教授为本文的共同通讯作者，本工作得到了中国科学技术大学生医部周荣斌教授的大力帮助。同时，该研究是在科技部重点研发计划青年项目，国家自然科学基金和中科院先导项目等经费的支持下完成。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41422-023-00790-7#Sec1