第53届ASH年会 AML临床研究新近进展

　　急性髓细胞白血病（AML）是每年美国血液病学会（ASH）年会最主要的部分。2011年ASH年会共有887篇有关AML的论文，其中临床试验方面的论文257篇（口头发言96篇），诊断方面的论文301篇（口头发言78篇），机制研究方面的论文191篇（口头发言65篇）。本文将就AML治疗方面一些主要亮点研究作一分析，介绍给国内医生。

　　AML化疗方案的优化

　　AML标准的化疗方案对于55岁以下患者已经取得很好的临床疗效，5年总生存（OS）已经达到40%，但还有60%的患者疗效不佳，如何进一步提高疗效，还需要做大量的工作。

　　德国学者报告了应用全反式维甲酸联合常规化疗治疗550例60岁以下AML患者的多中心临床试验AMLSG 07-04。结果发现，与对照组相比，NPM1突变患者无事件生存（EFS）和OS有明显的改善，不良反应的发生率和严重程度与对照组无明显差别。

　　欧洲学者报道大剂量阿糖胞苷[HD-Ara-C,3 g/（m2●12h）×4d]联合柔红霉素[50 mg/（m2●d）×3d]和依托泊苷[50 mg/（m2●d）×5d]与标准剂量阿糖胞苷[SD-Ara-C，100 mg/（m2●d）×10d]联合柔红霉素和依托泊苷（剂量同前）比较，治疗61岁以下初治AML患者的疗效和安全性的随机Ⅲ期多中心临床试验EORTC-LG和GIMEMA。

　　患者被随机分为SD-Ara-C组（969例）或HD-Ara-C组（973例），随访6年。结果显示，经过1~2个疗程的诱导化疗，SD-Ara-C组完全缓解（CR）率为71.9%，HD-Ara-C组CR率为78.7%（P=0.002），但两组患者的OS率（38.7%对42.5%）和无进展生存率（PFS，41.5%对44.7%）未显示明显区别。

　　将患者按年龄分层为大于45岁和小于46岁。小于46岁年龄组中，SD-Ara-C组6年OS为43.4%，HD-Ara-C 组为51.9%（P=0.009）。而大于45岁年龄组中，两组的6年OS和PFS均无差异。这说明，HD-Ara-C只有在46岁以下年龄组疗效好于SD-Ara-C。

　　老年AML的治疗

　　年龄是影响AML预后的重要因素，一般以60岁为界，老年AML预后差多与其生物学特征有关，如一般情况差、合并症多、多有前驱血液病史、预后不良核型多及原发耐药率高等。

　　Gemtuzumab ozoga-micin（GO，吉妥珠单抗奥佐米星）是靶向CD33抗原的单克隆抗体。尽管美国FDA已经终止其在难治复发老年AML中的应用，法国学者报告的GO联合化疗治疗50~70岁初发AML的多中心临床试验却显示了GO的治疗效果。

　　研究纳入280例患者（细胞遗传学低危9例、中危177例、高危57例）。对照组为DA方案（柔红霉素联合阿糖胞苷），试验组为DA＋GO方案。

　　两组的总反应率（ORR）无显著差别（75%对80%），但试验组2年的EFS（41.4%对15.6%）、无疾病生存（DFS，48.5%对18.1%）和中位OS（25.4个月对15.3个月）均明显优于对照组。

　　可见，GO联合化疗对于初发的老年AML的治疗仍具有优势。

　　AML的靶向治疗

　　相对于伊马替尼治疗慢性髓细胞白血病（CML）取得了巨大成功，AML的靶向治疗进展缓慢。

　　mTOR抑制剂

　　mTORC1信号途径是AML幼稚细胞增殖的关键通路，mTORC1抑制剂依维莫司（everolimus）已被证明治疗实体肿瘤有效，但对AML是否有效尚不清楚。

　　法国学者报告了依维莫司联合大剂量化疗治疗21例65岁以下复发AML患者的Ⅰ期临床试验。依维莫司口服剂量为10 ~70 mg（第1~7天），柔红霉素60 mg/m2 （第1~3天），阿糖胞苷200 mg/m2（第1~7天）。15例患者达到CR，而在依维莫司口服剂量为50 mg或60 mg的9例患者中，有8例患者达到CR。

　　脂质体靶向治疗

　　CPX-351是含5:1摩尔比的阿糖胞苷和柔红霉素的混合脂质体，由于白血病细胞可以优先摄取脂质体后在骨髓中积聚，CPX-351可以最大限度地发挥抗肿瘤的协同作用。

　　欧美学者报告125例初次复发的65岁以下AML患者接受CPX-351（100 u/m2，第1、3、5天）或挽救治疗。结果表明，与对照相比，CPX-351具有较好的抗白血病活性（CR率分别为51%对42%）。在欧洲预后指数（EPI）评分不良的群体中，CPX-

　　351的反应率为23/56（41.1%），而对照组仅为9/30（30%），先前未接受造血干细胞移植（HSCT）的群体中，CPX-351的CR为56%，而对照仅为41%，说明CPX-351较挽救治疗具有更好的疗效。

　　抗DNA甲基化药物

　　近年的大量研究证明，DNA甲基化异常在AML的发生发展中起重要作用，AML的去甲基化治疗是建立于甲基化研究基础上，且作用机制不同于柔红霉素和阿糖胞苷等传统化疗药物的新治疗方法，对复发及耐药AML有一定疗效。

　　美国俄亥俄州立大学的学者报告了利用去甲基化药物地西他滨治疗AML患者，试图探讨地西他滨是否通过逆转DNMT3A功能异常导致的基因沉默达到治疗AML的目的。

　　在初治或复发的46例AML患者中，8例具有DNMT3A突变，其中6例为822突变。应用低剂量地西他滨20 mg/d（第1~10天），每28天为一疗程。

　　46例AML的总CR率为41%，DNMT3A突变阳性患者的CR率为75%，DNMT3A野生型的CR率为34%，5例DNMT3A突变阳性伴NMP1阳性患者均达CR，DNMT3A突变阳性患者的OS长于DNMT3A野生型患者（16.8个月对11.0个月）。尽管还需进一步扩大样本，但可以看出地西他滨治疗DNMT3A突变阳性AML患者具有潜在的临床疗效。

　　他们还发现，miR-29b在AML中具有靶向甲基化转移酶产生去甲基化和抑癌基因的活性。据此，他们将miR-29b制备到易于转入细胞内的纳米颗粒，通过将miR-29b转入到AML细胞，增强地西他滨杀伤AML细胞的能力，在体外试验中已经看到疗效。

　　氨肽酶类药物

　　氨肽酶可选择性降解AML细胞的氨基酸，tosedostat是M1/17氨肽酶类家族口服抑制剂，对难治复发的老年AML有效。

　　美国M. D. 安德森癌症中心报道应用tosedostat治疗73例难治复发老年AML的Ⅱ期随机多中心临床试验。接受tosedostat治疗者的ORR和OS均明显较对照组改善，不良反应也是可以耐受的，Ⅲ期临床试验正在进行中。

　　FLT3受体酪氨酸激酶抑制剂

　　受体酪氨酸激酶FLT3一直作为临床治疗AML的靶标而备受关注。在初始诊断的AML患者中约1/3发生FLT3的激活突变，并且突变与不良预后相关。

　　正在进行的随机研究（NCRI AML15和17研究）中，118例新诊断的FLT3突变的AML患者（非APL）在每个疗程（共4疗程）的化疗结束后接受28天的lestaurtinib治疗。

　　随访时间为30（9~47）个月。其中，49例患者接受了异基因造血干细胞移植（37例在第一次CR时，28例患者进行清髓性移植，21例患者进行减低剂量移植）。

　　118例FLT3突变的患者与病理、年龄相匹配的对照患者进行了非随机的临床效果比较，结果表明，与对照组相比，lestaurtinib组在CR率（92%对90%）、两年累计复发率（47%对55%）和2年总生存率等方面有适当的改善（50%对47%）。

　　总之，AML的治疗，尤其是难治复发和老年人的AML治疗仍然是难点，本届大会亮点不多，期待新的靶向药物的出现。