Acta Neuropathologica: 血浆p-tau 181至少在死亡前8年能准确预测阿尔茨海默病的病理并且改善认知功能衰退的临床特征

淀粉样β (Aβ)斑块和tau神经纤维缠结(NFT)的神经病理学被证实仍然是阿尔茨海默病(AD)最终诊断的金标准。AD是痴呆症最常见的病因，占全世界5000万例报告病例的50-60%，预计到2050年这一数字将增加三倍。只有通过神经病理学检查，即淀粉样β（Aβ）斑块和tau神经纤维缠结（NFT），才能确诊AD。然而，越来越多AD的临床评估被神经病理学证实的生物标志物所辅助，这些生物标志物反映了Aβ和tau的病理学特征，从而提高了在生活中诊断AD的准确性。生物标记的重要性在最近的国家老龄化和阿尔茨海默病协会（NIA-AA）研究框架中得到了强调。在这个框架中，AD被定义为一种生物结构，通过尸检或生物标记物在体内进行记录，而不是一种临床综合征。因此，只要有Aβ和tau病理学的生物标志物证据，就使用AD这一术语。AD的生物标志物主要有两类，即神经影像学和流体生物标志物。神经老化生物标志物包括PET，其使用的配体为纤维Aβ和成对螺旋丝tau。在液体生物标志物方面，脑脊液（CSF）生物标志物三位一体，被广泛称为"核心AD生物标志物"，广泛应用于临床和科研领域。目前，CSF和正电子发射断层扫描（PET）生物标志物对AD的体内诊断有很大的帮助。虽然其精确度很高，但它们的广泛实施仍然受到高成本、有限可及性和侵入性的限制。

在本文中，作者团队最近开发了一种高性能、超灵敏的免疫分析法，主要用于定量血浆中苏氨酸-181磷酸化的tau（p-tau181），它可以高精度地识别AD的病理生理学。然而，目前尚不清楚在死亡前几年测量的血浆p-tau181是否能够预测最终的AD病理学确诊，并成功地将AD与非AD痴呆病理学区分开。我们研究了由115名纵向采血个体组成的独特队列研究，在其死亡时分别进行前8年、4年和2年神经病理学临床评估。研究结果表明，血浆p-tau181与AD神经病理学和Braak分期的相关性比死后8年前的临床诊断更好。我们研究了115名纵向采血个体的独特队列研究，在死亡时进行神经病理学评估前8年、4年和2年进行临床评估。结果表明，血浆p-tau181与AD神经病理学和Braak分期的相关性比死后8年前的临床诊断更好。

此外，尽管所有患者在生命中都被诊断为AD痴呆，但即使在死亡前8年，血浆p-tau181仍能以很高的准确率（AUC=97.4%，95%CI=94.1-100%）区分AD和非AD病理。此外，作者团队还评估了所有患者血浆p-tau181的纵向轨迹。我们发现，血浆p-tau181的增加主要发生在AD神经病变患者死亡前8-4年，随后趋于稳定。相比之下，非AD病理和对照组在p-tau181的表达到死亡也有一定的增加。总的来说，我们的研究表明血浆p-tau181在尸检前几年对AD神经病变具有高度的预测性和特异性。这些数据将进一步支持使用血浆p-tau181来帮助初级保健的临床管理和临床试验招募。

方法：所有来自DCR的参与者被要求在医学评估之前禁食至少2小时。静脉血被抽取并收集到乙二胺四乙酸钠（EDTA）的试管中。在采集的2小时内，对样本进行离心（4°C，2000×g，8分钟）并在-80°C下储存。使用由精神病学和神经化学系临床神经化学实验室开发的超灵敏内部单分子阵列（Simoa）测定血浆p-tau181浓度，在HD-X平台上（Quanterix，Billerica，MA，USA）。简言之，血浆p-tau181 Simoa分析由顺磁性珠与特异性靶向磷酸化苏氨酸181（AT270，Invitrogen）的小鼠单克隆捕获抗体和针对tau N末端区域的生物素化小鼠单克隆检测抗体（Tau12，biolegen）组成。在分析前，立即解冻血浆样本，使其涡流（2000转/分）和离心（4000×g室温下10分钟），然后用Tau2.0缓冲液稀释两倍。血浆样本随机化，并使用相同批次的试剂进行分析。在三次分析过程中收集血浆p-tau181数据，所有样本的测量值均高于测定的定量下限（1.0 pg/mL）。作为测定精密度的标准，在每次试验开始和结束时分析两份质控血浆样品。两个质控样品的批内和批间变异系数均<10%。

总之，本文的研究表明，血浆p-tau181可以预测AD的病理学，即使血样是在尸检前几年获得的。这对临床试验的设计和常规临床实践都有明显的影响。血浆p-tau181可作为AD治疗试验参与者选择的快速、经济有效的筛选工具。此外，p-tau181在预测确诊AD神经病理学方面的高准确度可指导临床医生准确诊断导致认知能力下降的潜在机制（AD病理学、非AD或混合型）因此，对症治疗和病人管理可以在早期阶段以更高的可信度进行管理。

Lantero Rodriguez, J., Karikari, T.K., Suárez-Calvet, M. et al. Plasma p-tau181 accurately predicts Alzheimer’s disease pathology at least 8 years prior to post-mortem and improves the clinical characterisation of cognitive decline. Acta Neuropathol 140, 267–278 (2020).