【NEJM】D-VRd治疗NDMM的3期研究正式发表，附专家评述

DVRd治疗NDMM

硼替佐米、来那度胺和地塞米松 (VRd)诱导治疗后进行自体造血干细胞移植，是适合移植的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者的标准治疗，但仍需要进一步加深缓解和预防复发， 以获得长期疾病控制。

2期随机GRIFFIN研究评估了静脉注射达雷妥尤单抗联合VRd诱导和巩固治疗以及来那度胺维持治疗对于适合移植NDMM的疗效和安全性,并与VRd诱导和巩固治疗以及来那度胺单独维持治疗对比，结果前者达到较高的缓解深度和较长的无进展生存期。

达雷妥尤单抗皮下给药在疗效和药代动力学方面不劣于静脉给药，且具有相似的安全性，但可显著减少输液相关反应，所有患者均可单次给药，给药持续时间较短(3~5分钟)。因此进一步开展了3期PERSEUS研究，以评估皮下注射达雷妥尤单抗联合VRd诱导和巩固治疗及来那度胺维持治疗(D-VRd组)对比VRd诱导和巩固治疗及来那度胺单药维持治疗(VRd组)，在适合移植NDMM患者的疗效和安全性。研究结果近日正式发表于新英格兰医学杂志，并附上专家评述。

研究方法

该开放标签、多中心3期研究纳入18-70岁适合移植的NDMM患者，1:1随机进入D-VRd组或VRd组。研究设计见下图。

研究结果

患者及治疗

共入组709例患者，其中355例随机进入D-VRd组、354例进入VRd组；共698例患者（D-VRd组351例，VRd组347例）接受至少一剂治疗。两组之间患者的人口统计学和临床特征平衡良好（表1），且人口统计学特征与真实世界多发性骨髓瘤患者基本一致。患者的中位年龄为60.0岁；14.8%的患者为 ISS III 期，21.7%的患者为细胞遗传学高危（del[17p]、t[4；14] 或t[14；16]）。

数据截止时，开始诱导治疗的患者中，D-VRd 组322例 (91.7%)和 VRd 组中300例 (86.5%)已进入维持期。D-VRd 组315例 (89.7%) 和 VRd 组302例 (87.0%) 接受了自体干细胞移植；58例患者因 Covid-19 大流行而未在4周期后接受移植（根据方案，如因Covid-19 大流行无法在4周期后移植，可在6周期后立即移植，移植后直接维持治疗）。D-VRd 组和 VRd 组分别共有25.9%和54.2%的患者中止治疗，在试验的所有阶段，最常见的治疗中止原因为不良事件（D-VRd组为9.1%，VRd组为22.5%）和疾病进展（分别为8.3%和20.7%）。

疗效

中位随访47.5个月，D-VRd 组355例患者中的50例 (14.1%) 和 VRd 组354例患者中的103例 (29.1%) 发生疾病进展或死亡，48个月无进展生存率（PFS）分别为84.3%和67.7。D-VRd 组与 VRd 组相比，疾病进展或死亡的风险比为0.42(P<0.001)；P值超过了首次中期分析预先规定的优效性停止界值 (P=0.0126)（图1A）。预先设定的亚组分析表明，在临床相关亚组中，包括 ISS III 期和细胞遗传学高危患者，与 VRd 组相比，D-VRd组在PFS方面均有一致获益（图1B）。

D-VRd 组的≥完全缓解（CR）率高于 VRd 组 (87.9% vs. 70.1%，P<0.001)，灵敏度阈值为10^-5时评估的 MRD 阴性率也是如此 (75.2% vs. 47.5%，P<0.001)（表2）；MRD 阴性状态持续至少12个月的患者比例分别为64.8%和29.7%。此外D-VRd 组在10^-6灵敏度阈值下评估的 MRD 阴性率为65.1%，VRd组为32.2%。在临床相关亚组中，≥CR率和MRD 阴性率（10^-5）方面，VRd-D也优于VRd。数据截止时，D-VRd组进入维持治疗期的322例患者中有207例已按照方案终止达雷妥尤单抗治疗（即，接受≥24个月维持治疗，且维持≥12个月的≥CR和持续MRD 阴性）。

D-VRd 组的34例患者和 VRd 组的44例患者死亡。关于总生存期（OS）的数据尚不成熟，长期随访仍在进行。此外7例患者死于Covid-19（D-VRd组4例，VRd组3例）。

安全性

表3显示任何级别的最常见不良事件（任一组中≥20%）和3-4级不良事件（任一组中≥10%）。最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞减少（D-VRd组为62.1%，VRd组为51.0%）、血小板减少（29.1%和17.3%）、腹泻（10.5%和7.8%）、肺炎（10.5%和6.1%）和发热性中性粒细胞减少（9.4%和10.1%）。D-VRd 组6.0%的患者和 VRd 组4.9%的患者发生3-4级周围神经病变。

D-VRd 组57.0%的患者和 VRd 组49.3%的患者发生严重不良事件（下表），最常见的严重不良事件为肺炎（D-VRd组为11.4%，VRd组为6.1%）。D-VRd 组8.8%的患者和 VRd 组21.3%的患者报告导致治疗中止的不良事件。D-VRd 组的13例患者 (3.7%) 和 VRd 组的16例患者 (4.6%) 报告治疗开始后发生并导致死亡的不良事件。D-VRd 组的4例患者 (1.1%) 和 VRd 组的1例患者 (0.3%) 报告Covid-19 不良事件，均发生于治疗开始后并导致死亡。D-VRd 组37例患者 (10.5%) 和 VRd 组25例患者 (7.2%)报告第二原发肿瘤。

D-VRd 组CD34+细胞产量中位数为5.5×10⁶/kg体重，VRd组为7.4×10⁶/kg。两组进行移植的患者比例相似（D-VRd组和 VRd 组分别为89.7%和87.0%），至完全造血重建的中位时间也相似（均为14天）。

总结

3期PERSEUS研究纳入709例适合移植的NDMM患者随机进入D-VRd组或VRd组。中位随访47.5个月，D-VRd组疾病进展或死亡风险低于 VRd 组，48个月PFS率分别为84.3%和67.7%（疾病进展或死亡的风险比为0.42；P<0.001）；P值超过预先规定的停止界值(P=0.0126)。D-VRd 组≥CR率高于 VRd 组 (87.9% vs. 70.1%，P<0.001)，MRD阴性率也是如此（75.2% vs.47.5%，P<0.001）。D-VRd 组和 VRd 组分别有34例和44例患者死亡。两组中大多数患者发生3-4级不良事件；最常见的是中性粒细胞减少（D-VRd组为62.1%，VRd组为51.0%）和血小板减少（分别为29.1%和17.3%）。D-VRd 组57.0%的患者和 VRd 组49.3%的患者发生严重不良事件。

3期PERSEUS研究随访近4年后，证实对于适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者，达雷妥尤单抗皮下给药联合 VRd 诱导和巩固治疗以及来那度胺维持治疗，在无进展生存期方面具有显著获益。

专家评述

佩尔曼医学院Edward A. Stadtmauer教授同期发表评述（Editorial）文章认为，3期PERSEUS研究进一步夯实了2期GRIFFIN研究，证实达雷妥尤单抗联合治疗可提高适合移植NDMM患者标准一线治疗的疗效，且该四联疗法安全可行，不会影响移植。但仍有几个尚未回答的问题：用卡非佐米替代硼替佐米能否改善结局？D-VRd 诱导治疗后，相对于毒性作用和成本，使用达雷妥尤单抗维持治疗数年是否有额外获益？（NCT04071457或可回答该问题）。达雷妥尤单抗维持治疗的使用是否会影响二线达雷妥尤单抗治疗的疗效（毕竟达雷妥尤单抗已成为当代二线治疗路径的重要组成）？

最后，可能也是最重要的问题在于，当我们比较骨髓瘤的一线治疗时，总生存期是标准结局指标，而不是无进展生存期或 MRD 阴性状态。虽然不该忽视无进展生存期的获益，但也必须考虑多年治疗的毒性作用、经济负担和生活质量。在 PERSEUS 研究的后续总生存期分析中，应报告 VRd 组接受达雷妥尤单抗为基础二线治疗的情况，以了解总生存期差异是特异性归因于达雷妥尤单抗一线治疗，还是归因于未来无法获得达雷妥尤单抗二线治疗。然而事实上，患者现在就需要治疗决策，等待数年以实现总生存期获益并不现实。

如今是骨髓瘤患者治疗的黄金时代，绝大多数新诊断患者治疗后可获得快速、深度和持久缓解，且安全性良好。虽然治愈仍需努力，但随着 PERSEUS 研究的结果和靶向治疗的不断发展，未来仍充满光明。

参考文献

1.Sonneveld P,et al.Daratumumab, Bortezomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma.N Engl J Med . 2024 Jan 25;390(4):301-313. doi: 10.1056/NEJMoa2312054. Epub 2023 Dec 12.

2.Stadtmauer EA.Antibody-Based Therapy for Transplantation-Eligible Patients with Multiple Myeloma.N Engl J Med . 2024 Jan 25;390(4):368-369. doi: 10.1056/NEJMe2314067.