Nat Genet：林东昕院士揭示抑制胰腺癌lincRNA---LINC00673作用机制

中国医学科学院北京协和医学院的研究人员在新研究中揭示，在基因间长链非编码RNA (lincRNA) LINC00673中的一个胰腺癌风险变异为miR-1231构建了一个结合位点，干扰了PTPN11降解。这一重要的研究发现发布在5月23日的《自然遗传学》（Nature Genetics）杂志上。

中国医学科学院的林东昕（Dongxin Lin）院士以及吴晨（Chen Wu）博士是这篇论文的共同通讯作者。林东昕院士的主要学术贡献包括揭示并阐明我国食管癌、胰腺癌、肺癌等肿瘤的易感基因及基因-环境交互作用、遗传变异对肿瘤放化疗疗效及预后的影响。已在Nature Genetics等期刊发表科学论文237篇。

2007年，林东昕教授领导的一个研究项目确定出了一个与患癌症风险相关的CASP8基因变异。这项研究的相关论文发表在Nature Genetics杂志上(林东昕小组《自然》子刊文章确定癌症风险基因变异)。2014年8月，林东昕教授与新乡医学院的王立东教授以及美国国立卫生研究院的Philip R Taylor合作，针对3项中国人群食管鳞状细胞癌(ESCC)全基因组关联（GWAS）研究进行了联合分析，结果发表在Nature Genetics杂志上(林东昕院士等Nature子刊发表癌症GWAS研究新成果 )。2014年9月，林东昕院士以及吴晨博士领导研究人员，通过基因组关联研究鉴别出了中国人群喉鳞状细胞（LSCC）的三个易感位点。相关论文再度发表在Nature Genetics杂志上(林东昕院士Nature子刊再发GWAS研究新成果)。

在过去的十年里，科学家们已发布了1300多项全基因组关联研究（GWAS），发现了近6,500个与疾病或性状相关的基因位点。然而，其中只有7%的位点定位在蛋白质编码区域，而剩余的93%均定位在非编码区域。蛋白质编码区域的种系突变常常是极其有害或致命的，不可能让携带者生存至癌症发生；而调控区域的突变可以细胞类型或组织特异性方式造成基因表达的微小变化，有可能在携带者的预期生命期限内赋予了癌症易感性。

LincRNAs是一类长度大于200 nt的非编码转录物，是人类非编码转录组中最大的子类。越来越多的证据表明，lincRNAs参与了广泛的细胞过程，包括调控表观遗传标记和基因表达，及胚胎干细胞多能性的维持及分化。与lincRNAs具有广泛生物学作用相一致，一些研究表明包括癌症在内的许多人类疾病与lincRNAs表达和功能异常有关联。

GWAS鉴别的许多位点都定位在lincRNAs编码区域，表明lincRNAs遗传变异有可能在癌症等疾病的易感性方面起重要作用。因此，发现这样的位点及阐明它们的生物学功能，对于认识癌症的病因学，推动开发出筛查、预防和治疗癌症的新方法具有重要的意义。

在这篇新文章中，研究人员采用全基因组关联分析和功能分析，鉴别出了基因间长链非编码RNA (lincRNA) LINC00673是一个潜在的肿瘤抑制子，它的种系变异与胰腺癌风险相关。LINC00673能够增强PTPN11与E3泛素连接酶PRPF19之间的互作，通过泛素化作用促进PTPN11降解，减少SRC–ERK致癌信号，促进激活STAT1依赖性的抗肿瘤反应。LINC00673 4号外显子rs11655237处发生G>A改变为miR-1231结合构建了一个靶位点，可以一种等位基因特异性方式减小LINC00673的影响，由此赋予对肿瘤形成的易感性。

这些研究结果阐明了LINC00673在维持细胞稳态中所起的重要作用，以及它的种系变异赋予胰腺癌易感性的分子机制。

原始出处：

Zheng J, Huang X, Tan W, Yu D, Du Z, Chang J, Wei L, Han Y, Wang C, Che X, Zhou Y, Miao X, Jiang G, Yu X, Yang X, Cao G, Zuo C, Li Z, Wang C, Cheung ST, Jia Y, Zheng X, Shen H, Wu C, Lin D. Pancreatic cancer risk variant in LINC00673 creates a miR-1231 binding site and interferes with PTPN11 degradation.Nat Genet. 2016 May 23. doi: 10.1038/ng.3568