Cancer Cell：TREM2 在中枢神经系统癌症和外周癌症中的独特作用

髓样细胞上表达的触发受体2（TREM2）是一种髓样细胞表面受体，在各种疾病中是主要的免疫信号枢纽。TREM2在生理条件下仅在少数组织特异性的髓样细胞中表达，包括中枢神经系统（CNS）中的小胶质细胞（MG），以维持细胞稳态。在病理条件下，TREM2与病变部位释放的多种配体结合，TREM2通路成为感知损伤并限制其扩散的核心。在阿尔茨海默病（AD）中，TREM2缺失的小鼠表现出MG功能受损和Aβ斑块聚集。TREM2中的R47H突变破坏了其配体结合能力，是人类AD的确认证据因素。

然而，TREM2在癌症中的作用更加复杂。越来越多的证据表明，TREM2的表达限于肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）。抗TREM2和抗PD-1抗体的组合在包括肉瘤、结直肠癌和乳腺癌在内的几种不同癌症中显示出有前途的效果。在肝细胞癌中，TREM2是促癌还是抑癌是有争议的。TREM2的不同作用可能是由于其配体的多样性及其介导的后续细胞内信号传导机制，这些机制可能根据组织类型和状态产生相反的下游效应。鉴于其在感知环境线索和引发多样下游信号方面的作用，TREM2可能在TAMs的功能重新编程中起关键作用。然而，TREM2如何将TAMs重新定向为免疫抑制或防御状态的潜在机制尚未阐明。如何利用TREM2靶向TAMs或在不同恶性肿瘤中诱导其重新编程需要进一步研究。

胶质母细胞瘤（GBM）是最常见和致命的原发性CNS癌症，其特征是大量TAMs浸润（占细胞成分的30%–50%）。GBM中的TAMs主要由驻留的小胶质细胞和血液单核细胞衍生的巨噬细胞（MDMs）组成（在本文中，“TAMs”指GBM中的肿瘤相关MG和MDMs，除非另有说明）。尽管TAMs已成为有希望的免疫治疗干预靶点，但GBM在若干临床试验中对TAM靶向治疗的反应不如外周癌症，这表明GBM具有独特的肿瘤微环境（TME），与外周癌症的TME共享的特征很少。鉴于TAMs和其他免疫细胞在GBM的起始、进展和治疗反应中具有高度异质性并有时表现出相反的作用，最近的研究应用单细胞RNA测序（scRNA-seq）解码了GBM中的微环境和不同的TAMs表型。调控TAMs活性的关键分子，包括肿瘤相关MG中的TGF-β、MDMs中的SDF-1/CXCR4信号、CSF-1信号、CD39和CD73外酶以及SIRPα-CD47通路，正在成为潜在的TAMs靶点。迄今为止，这些治疗方法尚未转化为临床实践。作为TAMs上的信号枢纽，TREM2在GBM和其他CNS癌症中的作用尚不明确，因为关于GBM中TREM2表达的单细胞分析很少报道。明确TREM2及其与TME在这种致命癌症中的相互作用是至关重要的，因为使用TREM2激动剂或抗体的治疗策略可能对GBM和其他CNS恶性肿瘤的治疗有用。

在此，我们揭示了TREM2在GBM中的保护作用，以及GBM进展过程中浸润髓样细胞中TREM2的下调。提高TREM2水平可以阻止GBM的进展，强调了在癌症免疫治疗中分子靶点的器官特异性重塑。

参考文献：

Zhong J, Xing X, Gao Y, Pei L, Lu C, Sun H, Lai Y, Du K, Xiao F, Yang Y, Wang X, Shi Y, Bai F, Zhang N. Distinct roles of TREM2 in central nervous system cancers and peripheral cancers. Cancer Cell. 2024 May 17:S1535-6108(24)00162-4. doi: 10.1016/j.ccell.2024.05.001. Epub ahead of print. PMID: 38788719.