Sigma-1受体调控微调KV1.5通道并影响肺血管功能

研究背景：

KV1.5通道是调节血管张力和心房兴奋性的关键角色，其损伤与心血管疾病有关，包括肺动脉高压（PAH）和心房颤动（AF）。不幸的是，目前还没有改善KV1.5通道功能的药理策略。在此,该研究旨在研究伴侣sigma-1受体(S1R)是否能够调节这些通道,并代表一种新的策略来提高其功能。

研究方法及结果：

通过在X. laevis卵母细胞和HEK293细胞中使用不同的电生理和分子技术,该研究证明了S1R与KV1.5通道的物理相互作用并调节它们的表达和功能。S1R诱导了KV1.5通道表达/活性的双峰调节,低浓度时增加,高浓度时减少。值得注意的是，S1R激动剂（PRE084和SKF10047）增加，而S1R拮抗剂BD1047减少，KV1.5表达和活性。此外，PRE084明显增加了肺动脉平滑肌细胞的KV1.5电流，并削弱了肺动脉的血管收缩和增殖。研究结果还表明,KV1.5通道和S1R在mRNA和蛋白质水平上,在PAH和房颤患者的样本中都明显下调了。此外，这两个基因的表达显示了一个正相关的关系。最后，PRE084增加KV1.5功能的能力在持续的缺氧条件下，作为一个体外PAH模型被保留下来。本研究提供了深入了解S1R在调节KV1.5通道的表达和活性方面的关键作用，并强调了这种伴侣的潜在作用，作为与KV1.5通道功能障碍相关的病理条件的一个新的药理学目标。

研究结论：

肺动脉高压和心房颤动是严重的心血管疾病，与包括KV1.5通道功能障碍的电重塑有关。因此，非常需要新的药理策略来改善减弱的KV1.5通道功能。在此,我们表明,伴侣S1R对KV1.5通道的表达和功能进行微调,S1R调节剂可有效地提高KV1.5通道的功能。我们的研究发现S1R是一个新的药理学靶点,可以挽救与通道功能失常有关的心血管疾病中减弱的KV1.5通道功能。

参考文献：

Vera-Zambrano A, Baena-Nuevo M, Rinné S, Villegas-Esguevillas M, Barreira B, Telli G, de Benito-Bueno A, Blázquez JA, Climent B, Pérez-Vizcaino F, Valenzuela C, Decher N, Gonzalez T, Cogolludo A. Sigma-1 receptor modulation fine-tunes K_V1.5 channels and impacts pulmonary vascular function. Pharmacol Res. 2023 Feb 3:106684. doi: 10.1016/j.phrs.2023.106684. Epub ahead of print. PMID: 36740150.