Science：致病菌的“阿基里斯之踵”

多药耐药菌仍然是全球医院和疗养院关注的一个重要问题。当前细菌耐药性的传播令人感到震惊，寻找新抗菌剂正变得日益迫切。现在来自德国马克斯 普朗克生物物理化学研究所的科学家们鉴别了一个对抗细菌的潜在新靶点：EF-P因子。EF-P对生成肠出血性大肠杆菌（EHEC）或沙门氏菌毒力必需的蛋白质起至关重要的作用。

研究结果表明，用药物阻断EF-P可以削弱致病细菌的适应性，有可能促成新一代的特效抗生素，对抗耐药病原体引起的感染。相关论文发表在12月13日的《科学》（Science）杂志上。

医院中的细菌对于患者构成了重大的风险：据德国Robert Koch研究所统计，每年仅在德国就有多达60万人接触到细菌感染；1.5万人死于感染。越来越多的病例由多药耐药病原体引起。这些细菌已对最常用的抗生素产生耐药性。专家们一直警告说，将无法快速地提供新抗生素对抗这些病原体。

马克斯 普朗克生物物理化学研究所物理生物化学部门主任Marina Rodnina领导科学家们，现在发现了新一代抗生素的一个有潜力的新靶点：一种称作延伸因子P（elongation factor P ，EF-P）的细菌蛋白。缺乏EF-P的肠道细菌，例如大肠杆菌（E. coli）或沙门氏菌适应性减弱，毒力也不如平常。然而，到目前为止对于EF-P的确切功能仍不是很清楚。

耶鲁大学诺贝尔奖得主Tom Steitz在结构研究中揭示了EF-P结合细胞蛋白质工厂——核糖体的机制。核糖体根据储存在基因中的蓝图将氨基酸组装成蛋白质。“耶鲁大学研究组的研究表明EF-P可以影响细菌中的蛋白质生成。Marina Rodnina说：“我们知道没有EF-P，大多数蛋白质无法合成。因此，我们感兴趣的问题是：我们是否一直忽视了在EF-P帮助下才能生成的蛋白质？如是确实如此：这些是什么蛋白？”

带着这些想法，年轻的科学家Lili D?rfel和Ingo Wohlgemuth开始着手“大海捞针”。他们系统地寻找了在EF-P帮助下形成的蛋白质的氨基酸序列，由此发现了这一模式：包含两个以上串联脯氨酸残基的蛋白质在EF-P存在的情况下才能有效生成。“富含脯氨酸的蛋白质不仅对于细菌的生长极为重要，它们还形成了危险武器，沙门氏菌或肠出血性大肠杆菌EHEC利用这些武器来攻击人类细胞，” Wohlgemuth解释说。在总共4000种大肠杆菌蛋白质中，有大约270种包含这一类型的氨基酸模式。“我们的结果显示EF-P确实是这些蛋白质生成的重要辅助因子。此外，这一因子被发现存在于迄今研究的所有细菌中，”科学家们说。

除了细胞壁合成和遗传材料复制，蛋白质生成是常用抗菌剂的一个重要靶标。多药耐药菌株数量的日益增多，使得寻找新治疗变得更为迫切。

“在人类细胞中确实存在与EF-P相似的一种因子，然而其许多重要的特征不同于它的细菌相似物。因此，EF-P代表了一种有前景的新靶点，在无需抑制我们自身细胞中蛋白质生成的情况下对抗多药耐药病原体，” Rodnina解释说。马克斯·普朗克研究所的研究人员希望，EF-P以及细菌细胞中调控EF-P活性的蛋白质可以成为新一代非常特异性的有效抗生素的靶点。

DOI: 10.1126/science.1229017
PMC:
PMID:

EF-P Is Essential for Rapid Synthesis of Proteins Containing Consecutive Proline Residues

Lili K. Doerfel1,*, Ingo Wohlgemuth1,2,*, Christina Kothe1, Frank Peske1, Henning Urlaub2,3, Marina V. Rodnina1,†

Elongation factor P (EF-P) is a translation factor of unknown function which has been implicated in a great variety of cellular processes. Here, we show that EF-P prevents ribosome from stalling during synthesis of proteins containing consecutive prolines, such as PPG, PPP, or longer proline strings in natural and engineered model proteins. EF-P promotes peptide bond formation and stabilizes the peptidyl-tRNA in the catalytic center of the ribosome. EF-P is posttranslationally modified by a hydroxylated β-lysine attached to a lysine residue. The modification enhances the catalytic proficiency of the factor, mainly by increasing its affinity to the ribosome. We propose that EF-P and its eukaryotic homolog, eIF5A, are essential for the synthesis of a subset of proteins containing proline stretches in all cells.