一例术后复发肝细胞癌的治疗思考：特瑞普利单抗+仑伐替尼，协同增效
2019-09-22 蒋贝格 肝胆柳叶刀
患者男性，年龄68岁。体检B超发现肝多发占位2周。既往有乙型病毒性肝炎史20年。
病例介绍
基本情况
患者男性，年龄68岁。体检B超发现肝多发占位2周。既往有乙型病毒性肝炎史20年。
辅助检查
2015年8月21日肝脏MRI增强提示：肝右叶分别见大小约2cm×1cm、3cm×3cm占位，诊断为原发性肝癌（多发）；实验室检查：AFP：3073μg/L（正常值≤20μg/L）；AFP异质体：22.1%；异常凝血酶原：21mAU/ml（正常值：0~40mAU/ml）；CA199 46.9U/ml（正常值≤39U/ml）；肝功能、生化、血常规等检查基本正常。
手术治疗
2015年8月行手术切除，术中情况：肿瘤位于Ⅴ、Ⅵ段（4cm×4cm），另见2枚子灶位于Ⅷ段，行“右肝肿瘤切除+子灶切除+胆囊切除术”。术后病理：肝细胞癌，粗梁型，MVI=M2，伴胆管上皮分化，其中主瘤和其中一枚子灶明确为肝细胞癌，另一枚子灶为高度增生结节。术后行预防性介入治疗TACE一次。
第一次术后复发
第一次手术后第4年，即2019年，体检超声发现肝脏肿瘤复发。于2019年3月13日复查肝脏MRI示：肝右前叶上段见大小5.5cm×2.4cm肿块，肝左外叶见0.5cm结节，右肝静脉侵犯（见图1）。实验室检查示：AFP 57.5μg/L（正常值≤20μg/L）；AFP异质体：40.2%；异常凝血酶原:193mAU/ml（正常值：0~40mAU/ml）；肝肾功能、凝血功能、血常规基本正常。
图1. 2019年3月13日肝脏增强MRI
考虑患者仍有二次手术指征，遂于2019年3月25日行手术治疗。术中情况：Ⅷ段见3cm×4cm肿块，左外叶见 0.6cm质硬结节，行“右肝肿瘤切除（Ⅷ段）+左肝结节切除+复杂肠粘连松解”，标本可见有肝静脉癌栓。术后病理示：肝右叶肝细胞癌，粗梁型，Ⅲ级，MVI=M2，左叶结节型肝硬化。鉴于患者是第二次肿瘤复发，而且影像学及术中可见肝静脉癌栓，术后病理提示MVI=M2，建议患者行术后TACE辅助治疗，亦可考虑仑伐替尼甚至联合PD-1术后辅助治疗。
第二次术后复发
患者术后恢复可，反复沟通后，于术后2个月，即2019年5月24日，行TACE预防性辅助治疗。介入术中造影提示肝内多发转移灶可能（图2）；同时复查肝脏增强MRI，提示肝内多发转移灶（图2）。但此两项均未发现明显的门静脉癌栓。
图2. 2019年5月24日的介入TACE及2019年5月27日的肝脏增强MRI
实验室检查：AFP 136.1μg/L（正常值≤20μg/L），AFP异质体：47.6%；异常凝血酶原 1096mAU/ml（正常值<40mAU/ml）。肿瘤指标的变化和第一次有所不同，提示肿瘤性质也在不断地演变（表1）。Child-Pugh分级A级，ECOG PS评分1分，MVI=M2；肝功能、血常规基本正常。
表1. 治疗过程中的肿瘤指标变化
原发性肝癌术后复发（弥散多发病灶）；慢性乙型病毒性肝炎；肝炎后肝硬化；BCLC分期B期。
后续治疗
于2019年5月24日起开始联合治疗：TACE+仑伐替尼+特瑞普利单抗，具体方案为：TACE（碘油10ml，羟基喜树碱10mg，吡柔比星20mg）（2019年5月24日）；仑伐替尼8mg qd（2019年5月29日）；特瑞普利单抗240mg，q3w;（2019年5月29日）。2019年6月20日、2019年7月10日、2019年8月1日、2019年8月22日分别接受第2、3、4、5周期治疗。2019年7月26日患者复查（治疗3个周期后），肿瘤指标：AFP 50.3μg/L（正常值≤20μg/L）；AFP异质体：36.5%；异常凝血酶原194mAU/ml（正常值<40mAU/ml）。在用药2个月（3个周期）后，2019年7月26日复查肝脏MRI示：对比2019年5月27日MRI，可见肿瘤明显缩小，动脉期增强明显减弱。疗效评价为部分缓解（PR），目前已经持续PR 5个周期。
图3. 仑伐替尼+特瑞普利单抗联合用药后2个半月后复查MRI
病例讨论
1. 该患者治疗方案应如何选择？
这例患者为原发性肝癌术后复发，二次术中发现肝静脉癌栓，这是肝癌术后复发的高危因素，术后建议其考虑TACE甚至TACE联合仑伐替尼+PD-1单抗治疗以预防复发，可惜患者未接受。直至术后2个月才接受第一次TACE，此时肝内已多发转移，但未发现明显门静脉癌栓，BCLC分期为B期。对于术后复发并诊断为BCLC B期的患者，TACE治疗能够控制癌灶，延长患者生存。但该患者术后2个月就进展到肝内多发转移，肿瘤进展非常快，之前研究的证据显示TACE后肿瘤坏死率仅为10%~20%，基于患者此时的肝功能和全身情况较好，应考虑更为积极的治疗方案。因此在TACE基础上，联合系统治疗。
当前的肝癌一线系统治疗选择中，主要是靶向药物索拉非尼和仑伐替尼，但这两种药物单药使用的有效率都相当有限。REFLECT研究中，仑伐替尼组和索拉非尼组的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）分别为18.8%和6.5%、7.3个月和3.6个月、13.6个月和12.3个月[2]。该患者二次术后仅2个月快速复发，病情发展极快，应考虑更强化的治疗，以快速控制疾病进展。
近两年来，免疫治疗开始在肝癌治疗中崭露头角，也陆续有研究开始探索免疫治疗联合靶向治疗的疗效，并取得了不错的初期成果，如今年AACR大会上报道的仑伐替尼+PD-1单抗帕博利珠单抗治疗晚期不可切除肝细胞癌患者的Ⅰb期研究KEYNOTE-524中，研究者和独立第三方影像学评估的完全缓解（CR）率分别为3.3%和10%，ORR分别为36.7%和50%。中位PFS为 9.7个月[3]。近期，仑伐替尼+帕博利珠单抗用于晚期肝癌一线治疗已获美国FDA突破性疗法认定。需要注意的是，这一疗法尚未得到FDA的最终批准，相关临床试验仍在进行中。但其为我们提供了疗效可预期的治疗方案。
2. 为何选择特瑞普利单抗联合仑伐替尼？
目前，国内已获批的免疫检查点抑制剂包括进口的纳武利尤单抗和帕博利珠单抗，国产的特瑞普利单抗、信迪利单抗和卡瑞利珠单抗。KEYNOTE-524研究使用的是帕博利珠单抗，但该药昂贵的价格在很大程度上限制了普通患者的应用。特瑞普利单抗作为首个上市的国产PD-1单抗，在同类产品中更具药物经济学优势。而且，POLARIS-01（CT-4）、POLARIS-02、POLARIS-03等众多研究结果显示，特瑞普利单抗在多个瘤种中显示出良好的疗效，初步结果不劣于已上市的同类进口产品。此外，特瑞普利单抗用于肝癌切除术后局部晚期肝癌患者治疗的研究也正在进行中，值得期待。基于以上考虑，这例患者选择了仑伐替尼联合特瑞普利单抗，结果不负众望，治疗2个月后，肿瘤指标明显下降，肿瘤显著缩小，达到PR。
总结和思考
术后复发转移是肝癌治疗面临的重要挑战，肝癌手术切除后5年肿瘤复发转移率超过70%[1]，影响5年生存率的提升。因患者本身的意愿问题，错过了最佳的TACE辅助治疗时机，术后2个月后才开始接受TACE，非常遗憾的是，此时患者已经出现肝内多发转移灶，但尚未发现门静脉癌栓，BCLC分期为B期。但所幸患者肝功能和全身状况良好，因此在TACE基础上，给予更为积极的系统治疗，即仑伐替尼联合特瑞普利单抗，以期尽快控制肿瘤进展。治疗3个周期后即取得PR，目前患者仍在继续治疗中，持续获益。
值得思考的是，这例患者在术后2个月就复发，虽然发现及时，仍属于BCLC B期，但肿瘤进展非常快，出现满肝多发散在转移灶。因此在TACE标准治疗的基础上，联用了更为积极的系统治疗方案：靶向治疗和免疫治疗的联合。从结果看也达到了不错的疗效。
从TACE联合靶向治疗来看，TACE治疗后会导致肿瘤细胞及周围组织缺氧，进而促进新生血管形成，使得肿瘤易于复发、转移。在机制上，索拉非尼和仑伐替尼等抗血管生成作用可能会降低TACE术后VEGFR的水平，从而在治疗上达到与TACE互补的作用。随机Ⅱ期研究TACTICS证明，TACE+索拉非尼较单纯TACE显著改善不可切除肝癌患者的PFS，OS数据尚不成熟。从现阶段的数据上看，这一联合治疗方式的最终疗效值得期待。
而TACE联合免疫治疗也是较有前景的组合。临床前研究显示，TACE一方面使肿瘤细胞缺氧坏死，增加新抗原释放，从而增强T细胞对肿瘤细胞的识别；另一方面，TACE还可使PD-L1表达增加，激活或增强T细胞应答。因此，该组合可以增强局部肿瘤控制和全身抗肿瘤效果。目前，TACE联合免疫治疗正在进行相关的研究探索。一项ⅠB期研究正在评估TACE后接受帕博利珠单抗的安全性和疗效；另一项Ⅱ期研究IMMUTACE则评估TACE联合纳武利尤单抗治疗中期肝癌。
专家简介
蒋贝格
肝胆外科学博士、副教授、研究生导师
海军军医大学附属第三医院
曾任国际肝胆胰协会会员（IHPBA），亚太肝胆胰协会会员（A-PHPBA）；
多次被评为第二军医大学优秀文职人员，并享受“年度”、“二等”、“一等”奖励津贴；
2014年获得首届“孟超优秀青年人才”称号；
2019年获“孟超青年英才计划”；
擅长肝胆良、恶性肿瘤疾病及肝胆管结石等的外科治疗，年手术量200余例。
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