徐瑞华：肿瘤抗血管治疗临床研究进展

胃癌治疗领域抗血管生成研究

胃癌领域的抗血管研究主要包括AVAGAST 研究(贝伐珠单抗一线治疗研究)、RAINBOW 研究和REGARD 研究

        (ramucirumab 二线治疗)及APAII 研究(三线及后线治疗研究)(如下表)。

结直肠癌治疗领域抗血管生成研究

AVF2107g研究是贝伐珠单抗首例针对转移性结直肠癌(mCRC)的Ⅲ期临床研究。该研究将未经治疗的mCRC患者随机分组至接受 IFL+贝伐珠单抗(5 mg/kg，每2周1次)治疗和接受IFL+安慰剂治疗组;主要研究终点为总生存(OS)。研究结果显示，患者中位无进展生存(PFS)与中位OS在贝伐 珠单抗组均较安慰机组高[分别延长10.6 个月(HR=0.54，P <0.001)和4.7 个月(HR=0.66，P <0.001)]。

TML 研究为贝伐珠单抗用于mCRC 治疗的跨线研究。研究纳入经贝伐珠单抗联合标准一线化疗(奥沙利铂为基础或伊立替康为基础方案)治疗后出现疾病进展(PD)的患者，随机分配至标准二线治 疗(以奥沙利铂为基础或以伊立替康为基础)和贝伐珠单抗(2.5 mg/kg，每周一次)+标准二线化疗(以奥沙利铂或以伊立替康为基础)两组;研究主要终点为自随机分组计算的OS，次要终点为PFS、总有效率(ORR)及安全性;分层分析因素包括一线化疗(以奥沙利铂为基础还是以 伊立替康为基础)、一线PFS(≤9个月，>9个月)、末次贝伐珠单抗给药时间(≤42 天，>42 天)和基线ECOG 评分(0/1，2)。研究结果显示，在意向治疗人群(ITT)中，贝伐珠单抗治疗患者的中位PFS和中位OS 高于单纯化疗组[分别为延长1.6 个月(HR=0.68，P <0.0001)和1.4 个月(HR=0.81，P <0.0062)]。

CORRECT 研究为regorafenib 用于mCRC 患者治疗的多中心、随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。研究纳入接受标准治疗后的mCRC 患者，随机分配至regorafenib+ 最佳支持治疗(BSC)和安慰剂+BSC治疗两组;主要研究终点为OS，次要终点为PFS，ORR 和疾病控制率(DCR)。研究结果显示，在自接受治疗1年时，治疗组可显著改善接受标准治疗后mCRC患者的中位OS 和PFS[分别延长1.4 个月(HR=0.77，P =0.0052)和0.2 个月(HR=0.49，P <0.000001)]。

VELOUR 研究为FOLFIRI 联合或不联合aflibercept 治疗mCRC 患者的二线研究。研究纳入一线奥沙利铂方案失败的不可切除的mCRC 患者，随机分配至Aflibercept(4mg/kg)+FOLFIRI方案和安慰剂+FOLFIRI方案治疗组，治疗至疾病进展(PD);主要研究重 点为OS，次要研究终点为PFS、ORR和安全性，分层分析因素为既往接受贝伐珠单抗治疗和ECOG 评分。研究结果显示，aflibercept联合FOLFIRI方案治疗既往接受含奥沙利铂方案mCRC患者带来显著的OS与PFS获益[分别延长 1.44个月(HR=0.817，P =0.0032) 和1.23 个月(HR=0.758，P =0.00007)]。

肺癌治疗领域抗血管生成研究

贝伐珠单抗联合化疗治疗非小细胞肺癌(NSCLC)，得到阳性结果的Ⅲ期阳究包括E4599 研究和AVAiL 研究。E4599 研究纳入既往未经治疗的ⅢB/Ⅳ期或复发的非鳞NSCLC 患者，随机分配至卡铂或贝伐珠单抗治疗组，治疗至PD;主要研究终点为OS;研究结果显示贝伐珠单抗治疗组患者的中位OS较卡铂治疗组高2个月 (HR=0.79，P =0.003)。AVAiL 研究纳入既往未经治疗的ⅢB/Ⅳ期或复发的非鳞NSCLC患者，随机分配至贝伐珠单抗联合顺铂/吉西他滨治疗组(15 mg/kg 和7.5 mg/kg 两组)及安慰剂联合顺铂/吉西他滨组(15 mg/kg 和7.5 mg/kg 两组);主要研究终点为PFS;研究结果显示治疗30 个月时，贝伐珠单抗治疗的两组患者其中位PFS均较安慰剂对照组高[分别延长0.4个月(HR=0.82，P =0.03)和0.6个月(HR=0.75，P =0.003)]。

BEYOND研究纳入中国既往未接受治疗、组织学或细胞学证实为非鳞癌、年龄≥18岁且ECOG评分为0~1的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患 者，随机分配至贝伐珠单抗(15 mg/kg，d1)+卡铂(AUC6，d1)+紫杉醇(175 mg/m2，d1)组和紫杉醇/卡铂+安慰剂(d1)组，研究至PD;主要研究终点为PFS;研究结果显示贝伐珠单抗组患者的中位PFS较化疗组高2.7 个月(HR=0.40，P <0.0001)。

宫颈癌治疗领域抗血管生成研究

GOG 240 研究纳入原发分期为ⅣB 期、复发或持续、GOG评分为0~1且既往未接受针对复发的化疗的宫颈癌患者，随机分配至紫杉醇+ 顺铂、紫杉醇+ 顺铂+ 贝伐珠单抗、紫杉醇+ 拓朴替康及紫杉醇+ 拓朴替康+贝伐珠单抗4 个治疗组。主要研究终点为OS(含贝伐珠单抗和非铂类两药)和4种方案的耐受性;次要研究终点为PFS、ORR(含贝伐珠单抗和非铂类两药)。研究结果显 示，化疗联合贝伐珠单抗组患者的OS 和PFS 分别较单纯化疗组延长3.7 个月(HR=0.71，P =0.0035)和2.3 个月(HR=0.67，P =0.0002)。

卵巢癌和乳腺癌治疗领域抗血管生成研究

贝伐珠单抗治疗卵巢癌的一线研究有GOG-0218 研究和ICON-7 研究，研究显示贝伐珠单抗可延长患者PFS，但未延长OS;帕唑帕尼治疗卵巢癌的安慰剂对照AGO-OVAR16 研究，帕唑帕尼可延长患者PFS，但OS 分析数据未成熟。对于复发性卵巢癌治疗，贝伐珠单抗治疗的OCEANS研究和AURELIA研究，患者PFS均得到延长，但OS分析数据未成熟或未得到改善。

贝伐珠单抗治疗乳腺癌的E2100研究、AVADO 研究和RIBBON-1 研究，患者的PFS均获得延长，但OS未延长。